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章台柳
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兮
BRCA1和BRCA2在DNA损伤反应（DNAdamageresponse，DDR）和DNA修复的不同阶段发挥作用，保护基因组的完整性。BRCA1是一个多功能DDR蛋白，作用于检查点激活（checkpointactivation）和DNA修复；BRCA2作为mediator参与同源重组的核心过程。BRCA1和BRCA2的突变增加个体罹患特定类型癌症的概率，如乳腺癌、卵巢癌等，疾病特异性筛查和预防措施能够降低癌症的死亡率。这些抑癌基因的体细胞双等位基因失活和致癌过程相关，一些单倍体失活也能够促进肿瘤的形成和进展。BRCA1/2突变的肿瘤通常缺失DNA双链断裂的同源重组修复过程，导致其对铂类药物和PARP（poly-(ADP-ribose)-polymerase）抑制剂（抑制肿瘤细胞DNA损伤修复）更敏感。然而，BRCA1和BRCA2在肿瘤中的突变表型和治疗相关性中仍需进一步的研究。
年7月11日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的MichaelF.Berger、DavidB.Solit和BarryS.taylor团队在Nature上发表了题为TumourlineageshapesBRCA-mediatedphenotypes的文章，阐释了只有在BRCA相关的癌症类型中，双等位基因失活的选择压力、合子依赖性表型外显率和对PARP的敏感性才存在；而非BRCA相关的癌症类型尽管存在BRCA1/2突变，其肿瘤病理发生与BRCA1/2的突变无关。
为了探究癌症表型和治疗与体细胞、生殖细胞中BRCA突变之间的关系，研究团队对名癌症病人的血液和肿瘤组织的测序数据进行分析。2.7%的病人有种系致病性（germlinepathogenic）BRCA1/2等位基因；5.4%（名）有BRCA1或BRCA2的体细胞突变，其中59%为不确定重要性的错义突变，名为体细胞失活突变（loss-of-function）。携带BRCA1/2突变的患者约有50%为BRCA相关癌症-乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。BRCA1、BRCA2的种系致病性突变和体细胞失活突变在不同肿瘤类型中有波动，发映出肿瘤谱系的依赖性，可能与两者在肿瘤发生和进展中功能不同有关。BRCA相关的癌症类型中，种系致病性突变比体细胞失活突变更常见。
肿瘤的病理过程和BRCA功能失调之间的关系是什么？所有的肿瘤类型中，61%的BRCA1/2种系致病性突变都发生体细胞杂合性缺失（lossofheterozygosity，LOH）（一对同源染色体上的等位基因同时携带有害突变和正常序列，正常序列发生缺失或突变的现象），显著高于良性突变肿瘤中的20%；BRCA1/2体细胞失活突变中LOH现象显著增加。而且，无论是种系致病性突变，还是体细胞失活突变，BRCA相关肿瘤类型中LOH的发生率更高。不同种类的肿瘤中LOH的比率不同，那么并不是所有种系突变的肿瘤都依赖于BRCA的功能失调，体细胞染色体缺失可能导致BRCA1/2种系致病性突变丢失。8%的BRCA1/2种系突变在体细胞中发生丢失现象，失去了种系致病性突变，而且通常发生在肺癌及其他非BRCA相关肿瘤类型。
BRCA1/2突变如何导致肿瘤的表型变化？从同源重组缺陷（homologousre中科与白癜风患者心心相印中科与白癜风患者心心相印