最近在肿瘤学方面关于检查点抑制剂的突破性进展已经向大家展示了免疫系统在对抗癌症中的重要作用，同时说明了免疫疗法是一种关键性的对抗癌症的新方法。
然而还有许多关于免疫疗法悬而未决的问题，比如：
为什么只有患者当中一部分人对这种疗法有反应
如何甄别可以从免疫疗法获益的患者
如何改善患者的治疗响应
幸运的是有好多临床前免疫模型可以为临床研究提供数据并且可以帮助回答以上问题。上述这些模型主要特点就是它们需要某些具有功能性的免疫系统（相对于传统的用于临床前癌症研究的免疫缺陷型老鼠）。
面对各种各样的免疫肿瘤模型选择一种适于自己研究的模型变成了一种挑战。我们将评估主要的模型种类，讨论各种模型潜在能力以及缺点来帮助大家更好地选择。
同源肿瘤模型对于同源肿瘤模型而言，近交系鼠源肿瘤细胞系会被移植到相同品系背景的近交系老鼠身上。这一类临床前模型的主要优点就是老鼠有一套完全的免疫系统，并且肿瘤细胞系的培养和繁殖相对比较容易，因此经常作为一种最直接的模型。
皮下原位鼠源肿瘤模型皮下模型经常用来评估潜在的免疫疗法化合物，除此之外，原位模型更加接近临床环境并且可以更准确地预估药效。而且转移性原位同源模型包括荧光模型都已经被开发并进入肿瘤转移入侵，转移病变以及指向这类肿瘤靶点的药效评估阶段。
同源老鼠模型的局限性同源老鼠模型存在某些局限性，由于可用的同源细胞系数量有限，对于某些种类肿瘤的选择会有所限制。同时人类和老鼠的免疫系统之间存在功能上的差异性。在同源模型老鼠体内肿瘤细胞和免疫细胞都是鼠源的，某些药物可能无法识别出老鼠对应的人类靶点（所以由老鼠代孕出的抗体需要经过测试）甚至有些靶点都不会被表达。
基因工程老鼠模型（GEMM）在基因工程老鼠体内，牵扯到肿瘤恶性转化的一个或几个基因将被敲除，突变或者过表达，从而使肿瘤自发生长。这些模型能提供适合肿瘤生长的微环境来重现肿瘤形成的过程，并且能使肿瘤生长到特定和适当的阶段。更重要的是它们生长在一个完全具有免疫能力的环境里面，对于肿瘤免疫的研究是相当契合的。
基因工程鼠的局限性然而癌症基因工程鼠经常会在某些老鼠传代上有延迟或者产生多样性的问题，因此会对相关研究造成一定困难。为了解决这个问题，可将来自基因工程鼠的癌细胞培育并移植到一组具有相同品系背景（类似于同源模型）的老鼠身上。这将为临床前研究提供更加一致的生长参数。
基因工程鼠的另一个缺点就是突变负荷力不足，因为这些肿瘤是从只有少数突变的癌基因转移过来的。
拥有人类免疫系统的老鼠为了克服同源模型引起的物种特异性问题，一种基因工程鼠的新的使用方法出现了：将他们人源化。这些模型将被重新改造用以表达某种特殊的人类药物靶点，比如基因改造过的老鼠将会替代鼠原标靶蛋白PD-1与人类之间的对应。
这样一来将可以测试人类独有的药物和抗体，因为这可以在老鼠免疫系统里提供一个特定的人源嵌合系统。另一种克服同源及基因鼠缺陷的方法是直接使用人源化老鼠。
PBMC（外周血单核细胞）还是HSC（造血干细胞）？现在通常将人类外周血单核细胞或者造血干细胞植入免疫缺陷的老鼠体内来建立人源化动物模型。
人类PBMC（外周血单核细胞）PBMC的移植可以对短期研究提供帮助，它可以部分重建人类的免疫系统。然而这些模型还可以对人类肿瘤免疫以及治疗效果，靶向T细胞功能（双特异性T细胞衔接器，免疫检查点抑制剂/激动剂，嵌合抗原受体T细胞）或者NK细胞功能（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，自然杀手细胞调节剂）提供有意义的信息。
然而这种模型的主要缺点就是在PBMC移植之后的几周后出现的GvHD，即移植物抗宿主病。它发生的主要原因是主要的组织相容性复合体与人类T细胞和老鼠细胞之间结合发生错误。
HSC（造血干细胞）的移植另一方面，HSC的移植可以提供一种长期稳定的人类免疫系统模型。人源化的老鼠就是由人类造血细胞（来自脐带血干细胞）接种到免疫缺陷鼠（NOG或者NSG）来实现的。而免疫疗法针对髓系里的免疫细胞，转基因的免疫缺陷鼠则是对于GM-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）和IL-3（白血球介素）的表达较适合的模型。
这些模型可以提供有关靶点功能的信息，比如人类的免疫应答如何影响肿瘤生长。它们还可以被用来测试不同的用药条件，包括抗体如何克服特定的肿瘤抗原，检查点抑制剂，药物调节的人类NK细胞功能，包括抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。
希望这篇简短的关于鼠源与人类肿瘤免疫模型的介绍可以为大家选择模型时提供帮助。
中美冠科生物于年创立于美国加州硅谷，现已发展为全球知名的肿瘤和糖尿病药效检测技术公司。作为一家全球性的新药研发技术平台公司，冠科生物提供肿瘤、糖尿病及心血管疾病体内及体外药效测试、药物筛选、药物代谢分析及转化医学领域等研究，在美国、英国、中国和台湾均有运营实体。在大规模运用PatientDerivedXenograft(PDX)模拟临床实验，通过转化医学平台开展新药研究筛选，是首家运用生物信息学(bioinformatics)方法对大量PDX模型数据进行分析进而找出预测药物有效性特征指针(Biomarker)的跨国公司。公司以诚信和创新为本，珍视客户关系，北京看白癜风那家医院最好中科白癜风恢复美丽黄皮肤