妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南

中华医学会妇科肿瘤学分会．妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南[J]．中国医学前沿杂志（电子版），，13（9）:1-24．

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妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南.pdf

中华医学会妇科肿瘤学分会

通信作者：

孔北华　E-mail：kongbeihua

刘继红　E-mail：liujh

谢　幸　E-mail：xiex

马　丁　E-mail：dma

肿瘤免疫治疗是继手术治疗、化学治疗（化疗）和放射治疗（放疗）后的第4种肿瘤治疗模式。肿瘤免疫机制复杂，长期以来对其认识不足，肿瘤免疫治疗疗效不佳。自年伊匹木单抗在美国获批上市以来，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展，特别是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤的治疗中取得了显著临床疗效。在妇科肿瘤领域，临床研究表明ICI应用于晚期/复发患者具有一定的疗效，国际上已有ICI获批用于妇科肿瘤的临床治疗。近年来，ICI在我国妇科肿瘤临床治疗中已有广泛应用，但缺乏临床规范。为此，中华医学会妇科肿瘤学分会组织专家依据循证医学证据，结合中国国情和临床应用经验，形成《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南》（以下简称本指南）。

本指南采用以下推荐级别（表1），无特殊说明者推荐级别均为2A类。

年，Golstein发现了细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxicTlymphocyteantigen-4，CTLA-4）[1]，随后，Allison在小鼠中证实抗CTLA-4抗体促使免疫系统杀伤肿瘤细胞[2,3]。Honjo等于年发现了程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1），并在后续研究中证实PD-1是免疫应答的负性调节因子[4,5]。

1.1?作用机制?年，Korman等[6]首次正式提出免疫检查点的概念。T细胞表面具有识别抗原信号的T细胞受体和接受调控T细胞活化所需的共刺激分子。较早发现的共刺激分子（如CD28分子和4-1BB分子等）为T细胞活化提供第二信号，使T细胞活化、增殖、分化为效应T细胞。而较晚发现的共刺激分子（如CTLA-4和PD-1）只在活化后的T细胞表达，与配体结合后，阻断活化T细胞的增殖、分化，是机体免疫应答和免疫耐受的重要“刹车”分子。这类发挥负性调节的共刺激分子，被称为免疫检查点分子。

肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达相应配体，导致T细胞失能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。抗CTLA-4和抗PD-1/程序性死亡蛋白配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）的靶向药物通过解除肿瘤细胞对T细胞功能的抑制，从而发挥抗肿瘤效应[6,7]。

1.2?种类和特点?免疫检查点分子包括常见的CTLA-4、PD-1、PD-L1和其他潜在尚未应用于临床的新型免疫检查点分子，如淋巴细胞活化基因3（lymphocyteact-iv-ationgene3，LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（Tcellimmunoreceptorwithimmunoglobulinandimmunoreceptortyrosine-basedinhibitorydomains，TIGIT）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tcellimmunoglobulinandmucindomain-containingprotein3，TIM-3）、T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（V-domainimmunoglobulinsuppressorofTcellactivation，VISTA）等[7,8]。

1.2.1?CTLA-4及其抗体?CTLA-4是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达在活化的CD4+、CD8+T细胞，与配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）结合。CTLA-4中止激活的T细胞反应（Tcellrespo-nse，TCR）以及介导调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）的抑制功能。此外，CTLA-4还可介导树突细胞结合CD80/CD86，诱导色氨酸降解酶吲哚胺2,3-双加氧酶的表达，导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过与CTLA-4结合来减少Treg的抑制，激活TCR。目前获批上市的CTLA-4抗体只有伊匹木单抗，其上市时间早，单药治疗效果有限，不良反应较多，在与PD-1抗体联合治疗中有一定前景，可放大后者的抑瘤效应。

1.2.2?PD-1/PD-L1及其抗体?PD-1是CD28超家族成员，有2个配体：PD-L1（又称CD或B7-H1）和PD-L2（又称CD或B7-DC）。肿瘤细胞表达PD-L1，与PD-1结合，阻断T细胞激活和细胞因子生成。PD-1/PD-L1抗体通过与PD-1/PD-L1的结合阻断该通路，恢复免疫杀伤功能。在实体瘤的临床研究中发现，PD-1抗体较PD-L1抗体治疗的总体生存获益更佳，而二者的总体不良事件和免疫治疗相关不良事件（immune-relatedadverseevent，irAE）的发生率差异无统计学意义。目前暂无比较PD-1抗体和PD-L1抗体的头对头临床试验的结果[9]。

全球已有13种PD-1/PD-L1抗体药物获批上市（表2），帕博利珠单抗是最早获批的PD-1抗体。国内获批上市的PD-1和PD-L1抗体药物有10种。

1.3?生物标志物?ICI并非对所有肿瘤有效。寻找生物标志物旨在判断肿瘤的生物学行为和选择精准的治疗手段。有效的生物标志物可筛选出从ICI治疗中获益的人群，监测其疗效和预后。

1.3.1?PD-L1表达?PD-L1是PD-1/PD-L1抗体的直接作用靶点。PD-1/PD-L1抗体的疗效与PD-L1表达水平密切相关。由于肿瘤异质性和不同平台间检测方法的差异，PD-L1并非是预测ICI疗效的理想生物标志物。

PD-1/PD-L1在子宫颈癌和妊娠滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）组织中广泛表达，PD-L1表达阳性的肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的总体有效率较好。然而，联合治疗发现，无论PD-L1表达是否阳性，均有可能观察到持久的临床反应。

1.3.2　肿瘤突变负荷　通过全外显子测序获得肿瘤基因组中体细胞突变的数量，即肿瘤突变负荷（tumormutationburden，TMB）。理论上，肿瘤体细胞突变的数量与免疫疗效呈正相关，TMB越高，其表达肿瘤新生抗原的可能性越大，治疗效果越好[10,11]。然而，引起免疫应答攻击的肿瘤新生抗原可能只是小部分基因突变产生，且TMB临界值尚不明确，其作为预测免疫疗效的标志物尚存在较大争议[12]。

在子宫内膜癌分子分型中，DNA聚合酶ε（DNApoly-meraseε，POLE）超突变型和微卫星不稳定型（micr-osatelliteinstability，MSI）中TMB较高[13]，是ICI潜在获益人群。

1.3.3?错配修复缺陷或微卫星高度不稳定?错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）可致MSI，使肿瘤更易发生体细胞突变，其突变基因的数量是错配修复正常（proficientmismatchrepair，pMMR）肿瘤的10倍甚至倍。因此，错配修复（mismatchrepair，MMR）状态可用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效[14]。

1.3.4?其他生物标志物?还有一些突变基因可作为生物标志物预测免疫治疗效果，包括影响上述基因的JAK家族、DDR基因等；影响抗原呈递的B2M、HLA-DRA等基因；影响肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）的PTEN、STK11等基因。此外，研究发现KRAS突变的患者更易从ICI治疗中获益。而EGFR、ALK驱动基因突变的患者，在ICI治疗中可能存在超进展的风险[15]。

目前已经有多种标志物用于免疫治疗的用药指导，而不依赖于肿瘤的组织来源。美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）于年加速批准帕博利珠单抗用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（microsatelliteins-ta-bility-high，MSI-H）或dMMR的多种实体瘤，年加速批准其用于治疗不可切除或转移性肿瘤组织呈现高肿瘤突变负荷[（tumormutationburden-high，TMB-H），TMB≥10个突变/Mb]的成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。年加速批准dostarlimab-gxly用于dMMR实体瘤的成人患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。

实体瘤临床疗效评价标准（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST）1.1是目前最常用的肿瘤药物治疗疗效的评价方法。然而，与化疗直接作用于肿瘤细胞的机制不同，免疫治疗通过激活机体的免疫反应产生抗肿瘤效应，除传统的评价指标外，对免疫治疗的疗效评价有更多的问题需要考虑。为弥补RECIST1.1在抗肿瘤细胞免疫治疗疗效评价中的不足，已建立新的免疫相关疗效评价标准，但尚待完善。因此，临床实践中仍将RECIST1.1作为实体瘤临床疗效评价的主要标准，新提出的免疫治疗疗效评价标准仅作为参考。

2.1?免疫相关疗效评价标准?年，首个免疫相关疗效评价标准（immune-relatedresponsecriteria，irRC）对新病灶和疾病进展（progressiondisease，PD）的定义和划分做出了新规定，随后的临床试验也证实了该标准独特的优越性[16]。然而，irRC使用的双径测量法可重复率较低，在一定程度上可能夸大肿瘤的实际变化程度。因此，irRC没有获得广泛应用。

2.2?实体瘤免疫治疗疗效评价标准?年初，RECIST工作组正式提出实体瘤免疫治疗疗效评价标准（immunotherapyresponseevaluationcriteriainsolidtumour，iRECIST）[17]，该标准提出了全新的疗效评价专业术语。

首先，标识疗效反应类型时加前缀“i”（免疫），如免疫完全缓解（immune

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