临床
索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗
晚期神经内分泌肿瘤
Aboutus
药物介绍
特瑞普利单抗：是国内首款具有自主知识产权的抗PD-1单抗，它具有广谱起效性，其治疗有效率是目前国内外PD-1／PD-L1单药治疗公开数据非常优秀。特瑞普利单抗具有两大治疗方向，一是扩展适应症，治疗多种肿瘤类型，；二是通过联合用药，进一步提高效果，达到1+12。
索凡替尼：是Chi-Med自主发现、研发，在中国试验完成后，并扩展到美国进行临床研究的第一个肿瘤候选药物，全球首个针对中国NET患者的新药。索凡替尼是一种新型的口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2、3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）来抑制血管生成。与此同时，索凡替尼也可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）。通过抑制以上激酶，索凡替尼不仅可以有效抑制肿瘤血管生成，还能通过抑制肿瘤相关巨噬细胞等增强抗肿瘤活性。
索凡替尼联合特瑞普利单抗在各个实体瘤中都具有显著的抗肿瘤活性，对于晚期实体瘤，索凡替尼联合特瑞普利单抗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，且耐受性良好，没有观察到预期外的安全信号。目前，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗实体瘤的Ⅱ期多中心临床研究正在进行中......
purpose
试验目的
主要目的：
评价安全性导入部分患者的安全性和耐受性。
评价索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期神经内分泌癌患者的客观缓解率ORR（RECIST1.1标准
project
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验、开放性
试验范围：国内试验
试验人数：10-20人
standard
入组标准
?对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书
?年龄在18-75岁（含18岁和75岁）
?经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期神经内分泌癌患者
?经标准治疗失败，无标准治疗方法或无法接受标准治疗的患者
?ECOG体力状况0或1分
?明确有符合实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）要求的可测量病灶；如果既往接受过局部治疗的病灶是唯一病灶，则必须有该病灶疾病进展的明确影像学依据
?同意提供组织检查标本
?具有足够的骨髓、肝肾器官功能，首次用药前7天内实验室检查符合以下要求：
中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×/L，血小板≥×/L和血红蛋白≥90g/L（实验室检查前14天内未输血、血液制品、未使用粒细胞集落刺激因子或其它造血刺激因子纠正）；
血清总胆红素≤1.5倍的正常值参考范围上限(×ULN)；
无肝转移时，谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)≤1.5×ULN；肝转移时ALT和AST≤3×ULN；
血清肌酐≤1.5×ULN且肌酐清除率≥50mL/min（按照Cockcroft-Gault公式计算，见附件2）；
尿常规检查示尿蛋白＜2+；如果尿蛋白≥2+，24小时尿蛋白定量应＜1g；
国际标准化比值（INR）≤1.5且部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN
?预期生存≥12周
?有生育能力的女性必须在首次服药前7天内，血清或尿妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法
standard
排除标准
①既往抗肿瘤相关的毒性未恢复至≤CTCAE1级，除外脱发和奥沙利铂引起的≤CTCAE2级外周神经毒性
②过去5年内患有其它恶性肿瘤
③既往或筛选时存在中枢神经系统（CNS）转移
④首次用药前4周内接受过已获批的系统抗肿瘤治疗
⑤首次用药前4周内接受过根治性放疗；首次给药前60天内进行近距离放疗；首次给药前1周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗
⑥功能性神经内分泌肿瘤且需要伴随使用长效生长抑素类似物控制症状
⑦既往接受过任何抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体或作用于T细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体或索凡替尼治疗
⑧既往接受抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗且在用药期间或末次用药后4个月内出现疾病进展的患者
⑨筛选时存在有症状或有临床意义的甲状腺功能异常；碘难治性分化型甲状腺癌患者研究治疗开始前TSH的水平＞0.1mU/L
⑩首次用药前4周内使用过免疫抑制剂，不包括喷鼻、吸入或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素，允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等因呼吸困难时临时性使用糖皮质激素
?存在任何活动性需要系统治疗的自身免疫性疾病或既往2年内患有自身免疫性疾病病史；已知原发性免疫缺陷病史；仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病
?用药前4周内接受过系统性免疫刺激剂治疗
?首次用药前4周之内或计划在研究期间接种任何活疫苗或减毒活疫苗
?首次用药前4周内接受过外科大手术或者未愈合的伤口、溃疡、骨折
?不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液
?患者目前存在药物未能控制的高血压
?患者目前有任何影响药物吸收的疾病或状态，或患者不能口服给药
?首次用药前1周或5个半衰期内接受过CYP3A强效诱导剂或抑制剂
?患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况
?首次用药前2个月内具有血栓或明显出血倾向证据或病史的患者
?首次用药前6个月内发生过动脉血栓或深静脉血栓；或12个月内发生过卒中事件和/或短暂性脑缺血发作
?有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥2级；左心室射血分数（LVEF）50%
?研究者判断有临床意义的严重电解质异常
?患者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温38.5oC）
?患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗
?既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者；允许放射治疗区域内放射性肺炎
?人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体筛查阳性
?已知有临床意义的肝病病史
?首次用药前4周内接受过其它国内尚未获批或未上市的临床药物治疗
?妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性
?已知对任何特瑞普利单抗、索凡替尼制剂成分过敏，或既往对任何其他单克隆抗体有严重过敏史
?研究者认为患者存在其他原因而不适合参加本临床研究
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