癌症免疫治疗的尝试，最早可追溯到年。然而一百多年过去了，兜兜转转，研究人员发现，要征服癌症，我们还是得向人类自身的免疫系统借力，我们将在本文为您解构免疫疗法治疗癌症的前世今生……
抗击癌症的元年：首例CAR-T痊愈白血病
12岁的艾米莉·怀特海德与父母汤姆和卡丽
今年，是艾米莉无癌生存的第六年。年她被诊断患有急性淋巴细胞白血病（ALL）。之后两年多的化疗并没有将她治愈。在第二次复发后，艾米莉接受了大剂量的化学治疗，身体却每况愈下，癌细胞在她体内不断扩增。医生束手无策，家长伤心欲绝。然而庆幸的是，她赶上了一个充满惊喜的时代！
EmilyWhitehead
年4月，艾米莉入组了由宾夕法尼亚大学的卡尔·朱恩教授主持的CD19CDA-T临床试验。在经历了短暂的危险期后，年5月，艾米莉居然神奇的康复了，在她体内的癌细胞，竟然彻底消失了。这大概是迄今为止，人类给癌症最漂亮的一拳回击。
未来已来：CAR-T是什么？
CAR-T免疫治疗是一个高度定制化、个体化的新型抗癌疗法。在接受CAR-T治疗之前，医生首先得评估患者得身体状况，假如患者身体肿瘤细胞负荷过高，并不适合制作CAR-T，必须要接受一段时间的其他治疗，将体内肿瘤复合降低到一定的程度范围之内。在此之后，医生开始从患者体内采集T细胞，加上特定的CAR之后，再回输到患者体内。这样CAR-T就具有了识别并杀伤肿瘤细胞的功能。
CAR-T免疫治疗过程
突进：CAR-T应用到白血病以外领域获批
年8月30日，FDA批准了人类历史上首款CAR-T疗法，Kymriah被批准治疗罹患急性淋巴细胞白血病，用于病情难治，或出现二次及以上复发的25岁以下的患者。
“这一天是人类历史上值得铭记的一天”
10月18日，人类历史上第二个CAR-T免疫疗法，KitePharma的Yescarta也顺利过的FDA的批准，用于治疗罹患难治性/复发性大B细胞淋巴瘤的成年患者。虽然是第二款获批的CAR-Tl疗法，但Yescarta是首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法，这意味着CAR-T疗法向其他癌症领域跨出的第一步！
跨越：新靶点不断涌现，CAR-T将能应用于更多癌症
目前临床实验中使用最多的就是靶向CD19的CAR-T，但仅仅靶标这一个靶点，治理的适应范围相当受限，所以寻找新的治疗靶点是科学家们需要解决的一个主要问题。
中国在这个领域也做出了突出贡献，靠着独立自主开发的新靶点——B细胞成熟抗原（BCMA），在CAR-T细胞免疫治疗方面也终于走在了世界的最前沿。年6月5日在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上，中国研究团队在采用CAR-T治疗难治性或复发性的多发性骨髓瘤临床试验中，客观缓解率为%。BCMA在多发性骨髓瘤中表达，并对骨髓瘤细胞的生长及生存起关键作用。
如今随着技术的不断进步，研究的逐渐深入，除了CD19这个好用的靶点之外，科学家已经在很多靶点展开了新尝试，CAR-T将能治疗更多的癌症。
克服：攻克实体瘤曙光初现
现阶段的CAR-T疗法还有一个难题没有解决，虽然实体肿瘤里面不乏肿瘤标志物，但治不了实体瘤这个一直被学界视为CAR-T的软肋，只有能攻克实体瘤，才算攻克癌症。不过科学家也在这个领域也撕开了一个口子。
年12月29日，希望之城研究中心在临床领域顶级期刊《新英格兰医学杂志》上发表了用CAR-T治疗胶质母细胞瘤临床研究。该实验虽然在结果上并不尽人意,但它证实了CAR-T疗法所产生的抗体起到的作用，也让我们看到了CAR-T能与实体瘤叫板的曙光。
CAR-T治疗实体瘤的临床研究中，CAR-T进入实体瘤的效率还比较低，而且肿瘤会抑制CAR-T的活性，倘若直接让CAR-T到肿瘤环境中工作，T细胞会很快死亡。这时Stephan博士想到一种联合疗法，将肿瘤特异性CAR-T细胞装载到一种特殊支架上，配以干扰素IFN基因刺激蛋白（STING）激动剂,再配上含有营养物质的微球，通过手术将它们一起递送到肿瘤表面去。
定向投放CAR-T装载设备，消灭实体瘤
实验的结果激动人心：接受治疗的10只小鼠中有4只肿瘤被完全消灭，剩余6只小鼠体内肿瘤也明显缩小！这意味着联合疗法不仅能够有效消灭肿瘤，还能够为未经过治疗的部位提供免疫保护。
CAR-T这种治疗的新模式，就如同在定向的肿瘤的位置点燃了一簇火花，将CAR-T细胞放在肿瘤上，它们就会立即开始攻击肿瘤，产生第一次火花。接着支架中的营养物质和刺激因子会继续为它提供能量，增加燃料，这个过程显然比肿瘤的再次生长要快的多，所以这种疗法能够产生长久的、持续的抗肿瘤效果。
未来：“大众普及化”——实现体内构建CAR-T细胞
CAR-T细胞免疫治疗虽然掀开了人类抗癌的新篇章，但其通过采集患者T细胞，编入CAR-T后再输入患者体内的特殊手段，也把治疗癌症的价格提升到了一个新高度。所以，要降低治疗成本，造福更多的患者，开发通用型CAR-T疗法是必经之路。
理论上通用型CAR-T，它可以缩减CAR-T治疗的流程，为患者争取更多时间，也帮患者的家庭减轻了经济负担。现在还有科学家致力于把CAR-T变得更简单，简单到直接口服或者静脉注射一些化学药物，就可以自行在体内制造CAR-T的地步。
来自FredHutchinson癌症研究中心的MatthiasStephan博士团队就在研究这种可能性，他们将这种改造T细胞的纳米颗粒制成冻干粉，使用时只需溶解注射。静脉注射后，纳米颗粒会特异性与T细胞结合，而不侵扰其他的细胞。纳米颗粒被T细胞吞噬后，编码CAR的基因在引导下，进入T细胞核，并把特异性识别癌细胞的CAR装在T细胞表面，使其成为超级兵CAR-T细胞。在小鼠模型体内，经过纳米颗粒体内改造的T细胞可以在24到48小时内产生CAR。同时，Stephan博士也正在研究让CAR基因在人体内转移和表达更安全的新方法。
可以合成CAR的纳米球生产过程
理论上，这种疗法不仅大大简化了CAR-T治疗的流程，降低了治疗风险，更重要的是这种方法能大大降低治疗成本，让CAR-T更亲民。
好了，说了这么多，我们是不是应该也能大胆的想象一下：将来，癌症患者可以就在诊所注射一针纳米制剂，体内就快速精准地产生了CAR-T细胞。这将又会是一个怎样的世界？
百花齐放：超级巨星PD-1
就在这一个个鼓舞人心的研究成果如春笋般破土之时，除了CAR-T以外，免疫治疗再次了创造历史！
Keytruda
美国时间年5月23日，FDA加速批准了Merck的PD-1抑制剂Keytruda用于治疗携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）分子特征，且不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童癌症患者。
几乎可以治疗“所有”肿瘤的新药？什么是PD-1?
PD-1是一种基于肿瘤生物标志物，而不考虑肿瘤来源的药物，这意味着，不管是什么难治癌症，只要是MSI-H/dMMR阳性，都可以使用Keytruda治疗。“同病异治”和“异病同治”的精准医疗理念正在一步步实现。
研究者在实验中选择了PD-1(程序性死亡受体-1)抑制剂。肿瘤细胞表达的PD-1受体，与T细胞表面的PD-1结合，使T细胞以为肿瘤细胞是自家人，从而躲避免疫攻击。PD-1抑制剂则能够阻断PD-1与PD-L1的结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的攻击。
但如果肿瘤细胞微环境本身就缺少T细胞的存在，PD-1抑制剂的抗癌作用可能就大打折扣了。因此这个称得上是当今癌症治疗界的神药仍然不是战胜癌症的最终福音，因为治疗只能对约25%的患者起效。
PD-1有效？无效？要看微生物脸色
后来科学家惊奇地发现，遍布人体各处的微生物，没想到竟然对抗癌药的治疗效果影响如此巨大。从下面这个研究起，癌症的免疫治疗再也绕不过肠道微生物……
Zitvogel教授团队对名接受PD-1/L1抑制剂抗体治疗的晚期肺癌、肾细胞和膀胱尿路上皮癌患者进行了分析，其中有69名患者曾在接受治疗前2个月到接受治疗后1个月口服使用了抗生素，使得肠道菌群出现暂时性的失调。最后得出结论：服用抗生素患者，总体生存期（OS）缩短了近45%，提示PD-1/L1抑制剂对患者没能起到较好的效果。
随后建立的小鼠肿瘤模型中，使用PD-1/L1抑制剂进行治疗，得到的结果与实际患者如出一辙：移植入治疗起效患者肠道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制剂治疗就会有效，而无效患者的微生物也只会导致无效。进一步的试验证实，Akk菌和实验中另一种被发现数量增多的微生物希拉肠球菌分别单独移植入小鼠时，都能恢复被抗生素影响的PD-1/L1抑制剂疗效，这意味着将来可以通过菌群移植的方式，让PD-1/L1抑制剂对此前缺乏响应的患者也起到治疗效果！
百家争鸣：免疫疗法永不熄灭的火花
现在，还有更多免疫疗法被科学家逐步揭开神秘的面纱……
A、肿瘤细胞（灰色）通过CD47与SIRPα向巨噬细胞（蓝色）发出“别吃我信号”。
B、使用CD47抗体阻断这一信号，可使巨噬细胞发挥抗肿瘤作用。
新宠——巨噬细胞：巨噬细胞本质上并不坏，只是后来被肿瘤细胞带坏了，一旦巨噬细胞“改邪归正”就会成为免疫系统攻击肿瘤的策划者。癌症治疗的未来可能涉及固有免疫和适应性免疫的相互配合，调动固有免疫系统是癌症治疗中令人兴奋的前沿。
CDK4/6在细胞周期中的作用
调节细胞周期——CDK4/6抑制剂：CDK4/6抑制剂能够选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖。其手握两大神器：癌细胞分裂的阻断器和触发抗肿瘤免疫的开关。当它联合其他免疫疗法药物使用时，抗癌效果会更好。
IDO细胞介导的免疫治疗
解放T细胞——IDO抑制剂：IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停止于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。这种抑制功能有好处也有坏处，好处就是在胎盘表达的IDO可以保护胎儿免受母体的免疫排斥，坏处是肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。
好了，看完这些盘点之后，你是不是对抗癌又有了许多新的认识？在这一个又一个新兴的希望出现后，让我们足以相信，随着免疫治疗的发展，或许在不久的将来，我们将彻底战胜癌症！
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（图片来源网络，侵权请联系删除）
编辑：linda
校对：二等凡人Aleae
排版：伊文
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