能量代谢调节剂肿瘤临床应用研究进展
李苏宜
医院（医院西区）
肿瘤营养与代谢治疗科（合肥）
应激状态的荷瘤机体和肿瘤组织产生代谢活性物质和促组织分解细胞因子，引发能量营养素异常代谢；肿瘤疾病及抗肿瘤治疗引起患者早饱、厌食、恶心、呕吐、疼痛、发热、腹泻、抑郁、焦虑、恐惧、失眠症状致营养物质摄入减少、基础代谢增加；化疗常见恶心和呕吐、味觉改变、食欲减退不良反应，放疗引起较长时间小肠黏膜损伤，手术创伤多方面影响：术前焦虑、烦躁、恐惧、禁食，术中创伤，术后感染、炎症反应致大量炎症介质分泌、创伤修复、营养补充不足。患者机体能量需求总体增加显著。机体的胰岛素抵抗，肿瘤细胞以糖酵解方式获取能量，大量产生乳酸。负氮平衡，低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常，骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗。患者血浆游离脂肪酸浓度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，体脂储存下降。代谢调节剂可减少机体分解代谢、促能量-营养素吸收合成代谢、为生长迅速细胞提供必需营养底物，包括一些营养素、化学药物、生物激素制剂。胰岛素、ω-3多不饱和脂肪酸、沙利度胺、甲地孕酮、支链氨基酸、糖皮质激素、左旋肉碱、烟酰胺、COX2抑制剂、谷氨酰胺等均被视为能量营养素代谢调节剂。
肿瘤糖代谢异常与胰岛素应用
恶性肿瘤与糖尿病共享年龄、肥胖、不健康饮食及生活方式、遗传等“发病土壤”并通过高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症、IGF-1、炎症因子、异位激素、免疫系统等途径相互作用。荷瘤机体应激反应与胰岛素抵抗发生发展密切关系，17%肿瘤患者伴糖尿病和高血糖。有效驱除肿瘤负荷后，高血糖得到缓解甚至恢复正常。同时，糖尿病患者胰腺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌发病率增高2-3倍。葡萄糖是肿瘤组织唯一能量底物，其糖酵解能力是正常细胞的20-30倍，摄取的葡萄糖约为周围正常细胞10倍，有氧酵解为其主要获能方式。控制葡萄糖供给，降低环境葡萄糖浓度是对肿瘤细胞具有选择性毒性作用。低葡萄糖浓度培养条件下，许多有氧糖酵解增加的变异细胞都遭受着快速细胞凋亡，通过给予胰岛素短暂地减少血流和间质中葡萄糖浓度，可抑制异体移植肿瘤生长。胰岛素是体内唯一降低血糖激素，唯一同时促糖原、脂肪、蛋白质合成激素。研究提示胰岛素提高肿瘤患者存活率，尚无胰岛素增加肿瘤发生风险和肿瘤病程进展的研究证据。每天使用胰岛素，改善微量营养素摄取和脂肪代谢，维持身体脂肪储备。肿瘤临床应用葡萄糖时联合应用适量胰岛素和钾离子制剂。
ω-3脂肪酸(ω-3PUFA)改善肿瘤患者多种结局
ω-3PUFA属必需脂肪酸，包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，ALA可转化成EPA和DHA。肿瘤或/和荷瘤机体产生肿瘤坏死因子α、干扰素γ、蛋白质动员因子、白介素6、白介素1、脂肪动员因子等，致厌食、无脂体重降低、脂肪消耗、恶液质发展。ω-3PUFA通过干预多种体内恶液质相关细胞因子形成作用网络方式，改善患者异常代谢状况、纠正恶液质相关症状，增加机体主动摄入能量营养素能力。泛素-蛋白酶体水解途径(UPP)是机体蛋白水解主要途径，肿瘤患者各种泛素酶和蛋白酶体亚基表达明显增强，致无脂细胞群分解增加。研究发现，EPA抑制促炎介质表达，间接影响UPP途径，且直接下调病人骨骼肌组织泛素连接酶(Ek)和泛素耦合酶(E30t)表达，致UPP途径介导蛋白分解减少。临床资料证实，ω-3PUFA可以有效纠正/预防胰腺癌、胃癌、食管癌的瘦体重丢失，配合抗肿瘤治疗和营养治疗可有效逆转肿瘤患者的负氮平衡状态，已然是治疗恶性营养不良、逆转恶液质的重要选择。实验室研究证据提示，ω-3PUFA具肿瘤细胞毒作用，抑制移植瘤生长并降低其转移率，和化疗增敏作用。其中，ω-3PUFA逆转肿瘤化疗多药耐药的实验室现象，与其增加氧化损伤、阻断细胞周期、抑制NF-κB途径、减少耐药基因活化及表达等有关，深入研究价值较大。另外，初步的临床证据还显示，ω-3PUFA可能具有预防结肠癌复发的功效。ω-3PUFA抗血小板聚集疗效确切，肿瘤患者血液粘滞度高，ω-3PUFA可减少肿瘤患者死于栓塞的几率吗？
实体瘤临床应用沙利度胺
沙利度胺为非巴比妥类镇静药物，分子式是C13H10N2O4，具有S（–）和R（＋）两种旋光异构体，灵长类动物体内互相转化。R（＋）作用为镇静催眠，作用靶位为前脑睡眠感受器，S（–）抑制外周血单核细胞释放TNF-α、血管生成和抗炎作用、致畸。实体瘤临床沙利度胺研究概括四方面：首先是抗肿瘤血管生成，导致新生儿短肢先天畸形和治疗麻风节结状红斑的良好效果是其抑制新生血管形成佐证，临床研究显示，沙利度胺通过降低肿瘤组织血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、骨髓微血管密度、可溶性血管内皮细胞蛋白c受体表达等不同机制，抑制多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、原发性肝细胞肝癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫平滑肌、脑胶质细胞瘤的血管生成。不过，在适应症筛选、治疗疗程设计、筛选疗效预测分子靶标方面还需进一步探索；其次是预防和治疗癌性恶液质，沙利度胺抑制促蛋白质分解细胞因子活性和表达、间接影响UPP途径，且直接下调病人骨骼肌组织泛素连接酶表达，致UPP途径介导蛋白分解减少。还通过抗血管生成致肿瘤组织活性下降、改善患者失眠、焦虑和抑郁、止呕吐等途径有效降低患者的应激状态。临床研究证实，沙利度胺可有效预防多种肿瘤疾病患者瘦体重减少和增加癌性恶液质患者骨骼肌体积；第三，尽管繁多的临床研究资料提示，沙利度胺增敏前列腺癌、原发性肝细胞肝癌、肾癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤等抗肿瘤化疗的效果，不过，仅少数几种肿瘤疾病的相关临床研究证据相对充足，还有更多的临床探索研究需要进行；最后，着重发挥其催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安的中枢神经抑制作用（镇静作用），用于预防和治疗化疗/肿瘤疾病致消化道功能障碍，疾病致生理不适压力大引起的失眠。
甲地孕酮（MA）抑制负氮代谢
年9月美国食品和药品管理局（FDA）核准MA在美国用于厌食、恶液质和艾滋病体重丢失等的治疗。大量研究证明，MA治疗老年肌肉减少症患者的疗效明显，改善肿瘤患者食欲及体力活动状态，增加癌性恶液质患者体重。充足的研究证据证实，MA显著提升化放疗期间肿瘤患者生活质量，改善治疗相关副反应。准确机制尚不明确，通常认为MA通过减缓荷瘤机体慢性炎性状态、减少静息状态下能量消耗方式增加瘦体重。研究显示，MA诱导下丘脑产生神经肽而刺激食欲，调节下丘脑腹内侧核--饱食中枢，减少下丘脑腹内侧核神经元发放冲动。抑制肿瘤患者外周血单核细胞释放的白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α活性等炎性细胞因子，提升外周循环白细胞介素15水平，促蛋白质合成，增加脂肪组织。实验室研究发现，MA减少泛素表达而抑制蛋白分解，增加荷瘤动物肝脏蛋白合成等多种机制，纠正荷瘤机体的负氮平衡。MA服药一周以内即可使增加肿瘤患者食欲、改善体力。
支链氨基酸（BCAA）
包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸，在机体蛋白质合成和分解中发挥重要调节作用，具能量底物、糖元异生底物和肌蛋白调节剂作用，在外周被氧化作为能源，不增加肝脏负担增加能量摄入，作为糖元异生底物，体内氧化与丙氨酸合成间有一个循环代谢机制，为机体提供大量能量，补充BCAA可减少肌肉蛋白和肝脏等内脏蛋白分解，促蛋白合成，纠正负氮平衡。支链氨基酸不平衡状态对肿瘤细胞生长和形态有负性作用，增加亮氨酸，可抑制肿瘤细胞增殖，提高其对化疗药物敏感性。缬氨酸的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的特点之一，限制缬氨酸致肿瘤细胞结构蛋白和酶蛋白合成迟滞，能量代谢受阻，ATP缺乏，细胞膜通透性增加，使抗癌药物更易进人细胞，进一步干扰细胞代谢，核酸代谢受阻，DNA合成障碍。
微生态制剂
包括益生菌、益生元、合生元三大类，主要作用是调整宿主微生态失调、维持微生态平衡。肿瘤临床上消化道肿瘤根治术后胸腔胃、腹部盆腔放疗、化疗药物引起肠黏膜损伤、重度营养不良状态导致肠粘膜屏障受损，迄今未受到足够的重视。益生菌调整肠道微生态，调控肠黏膜屏障功能，减少肠道内细菌与内毒素易位，双歧杆菌尤其是乳酸杆菌能附着在肠黏膜细胞壁上，形成保护层，防止其他细菌的侵入，促IgA产生。为防止肿瘤患者产生继发性内源性感染，运用肠道微生态与原籍菌（益生菌）的存在与调控是极好的治疗和预防的方法，减少抗生素使用、缩短住院时间。
谷氨酰胺（Gln）
各种组织的重要氮源和能量来源，特别是肠黏膜上皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等增殖活跃细胞。肿瘤临床，Gln通过保护肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染、减少胰岛素抵抗改善糖代谢、调节酸碱平衡和机体抗氧化应激等功效而发挥重要意义。肿瘤组织具高的谷氨酰胺酶活性，大量Gln被作为代谢燃料，血浆、肌肉组织Gln水平低，化疗期间补充Gln可降低机体蛋白质分解代谢，提高淋巴细胞促有丝分裂功能，降低放化疗期间肠壁通透性，提高肠道免疫屏障功能。Gln调节淋巴细胞及其他免疫细胞活性，提高机体免疫功能。补充Gln明显提高IL-2的生成，淋巴细胞分裂增殖及存活能力增强，上调活化T细胞CD45RO和Bcl-2表达，明显增加活化T细胞GSH，降低活性氧水平，通过一系列机制抑制活化T细胞凋亡。Gln通过调节生长因子和细胞因子产生加强吞噬细胞和中性粒细胞的杀菌功能，Gln促巨噬细胞产生NO，而NO在抗胞内病原体中是主要的细胞溶解效应分子。没有证据显示Gln与肿瘤生长存在关联性。
左旋肉碱
又称左卡尼汀(L-carnitine，LC)，维生素Bt，主要分布于肌肉组织以游离状态存在，心脏和骨骼肌中含量最高。75％由食物获得，25％为体内赖氨酸和蛋氨酸合成。协助细胞长链脂肪酰辅酶A进入线粒体基质内进行β氧化而产生能量，与机体组织脂类、葡萄糖和蛋白质代谢密切相关。左旋肉碱缺乏致肌组织溶解、胰岛素抵抗、心律失常、乏力、心衰。放化疗、手术等抗肿瘤治疗干扰左旋肉碱吸收、合成代谢，癌性恶液质患者左旋肉碱水平低下，并且这种状况促恶液质发展起重要作用。研究发现，外源性足量补充左旋肉碱显著降低肿瘤诱导的患者血浆高甘油三酯浓度，通过降低循环游离脂肪酸含量，TNF-α、IL-6和IL-1炎性因子生成等方式改善患者厌食状况。实验室证据显示，左旋肉碱抑制泛素蛋白酶复合体系统致其活性显著降低，抑制患者机体蛋白质水解的激活状态，有效抑制机体负氮平衡。
烟酰胺(Nicotinamide，NAA)
为B族维生素之一，体内与核糖、磷酸、腺嘌呤组成辅酶Ⅰ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD)，NAD在酶和ATP作用下转变成辅酶Ⅱ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADP)。这两种脱氢辅酶在生物氧化中起着递氢作用，促组织呼吸、生物氧化过程和新陈代谢。NAA具有复杂的生物学功效，介入Akt、Caspase、MARP、PARP等信号通路，调控细胞存活节律，诱导促炎细胞凋亡，具有包括β-细胞在内广泛的细胞保护作用，在消化道粘膜完整性及免疫功能维护、糖代谢紊乱治疗等诸多肿瘤代谢干预方面提供新的策略。刺激β-细胞再生，增强β-细胞对致损因素的抵抗力，恢复胰岛细胞内辅酶Ⅰ的正常水平，由此减缓β-细胞的破坏，促其再生，有助于胰岛素抵抗现象的缓解甚至消除。NAA还通过调节O-N-乙酰葡萄糖胺蛋白质的水平，显著改善葡萄糖的利用度。研究证实，NAA用于治疗胰鸟素依赖型糖尿病，有效修复β-细胞功能，减低晚期糖尿病并发症发生率。NAA结构中的吡啶环，有抗炎活性，消除炎症中起作用的超氧阴离子自由基，抑制磷酸二酶和抑制肥大细胞脱颗粒，抑制组胺受体和组胺的释放，和加速粒细胞凋亡、减缓炎性细胞趋化作用、降低肿瘤坏死因子、干扰素-γ的产生。NAA对纤维蛋白有溶解作用，防止血栓形成，使用后缓解症状，适合高血凝状态恶性肿瘤患者应用。
小结
静脉输注ω-3多不饱和脂肪酸和口服沙利度胺抑制促炎介质和泛素连接酶及耦合酶表达，均可阻止UPP途径介导肌肉蛋白分解，增加宿主主动摄入能量营养素能力。抑制促炎介质表达者还包括甲地孕酮、糖皮质激素、烟酰胺等。支链氨基酸、胰岛素和二甲双胍、左旋肉碱分别在蛋白质、葡萄糖、脂肪的吸收合成过程中发挥作用。不过，更多的机制有待深入探索。
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