试验简介
Nivolumab（BMS-）联合Ipilimumab（BMS-）用于之前接受过治疗的转移性或复发性实体瘤中国受试者中的1/2期研究
本中心仅入组第二部分，第二部分适应症：dMMR/MSI-HCRC
试验目的
主要目的：
评估盲态独立影像评价（BICR）评估的nivolumab联合Ipilimumab治疗复发或转移性dMMR/MSI-HCRC中国受试者的ORR。
次要目的：
评估研究者评估的nivolumab联合Ipilimumab在复发或转移性
dMMR/MSI-HCRC中国受试者中的ORR。
评估在复发或转移性dMMR/MSI-HCRC的中国受试者中研究者评估和BICR评估的nivolumab联合Ipilimumab治疗的疾病控制率（DCR）。
评估在复发或转移性dMMR/MSI-HCRC中国受试者中研究者评估和BICR评估的无进展生存期（PFS）。
评估在复发或转移性dMMR/MSI-HCRC中国受试者中研究者评估和BICR评估的缓解持续时间（DoR）。
评估复发或转移性dMMR/MSI-HCRC中国受试者的总生存期（OS）。
试验设计
试验分期：I/II期
随机化：无随机化
试验范围：中国受试者
试验人数：第二部分33例受试者
关键入选标准
1.签署书面知情同意书
a)受试者必须依照法规和机构指南签署IRB/IEC批准的书面知情同意书并
标注日期。且必须在执行任何方案相关性程序（不属于正常受试者护
理的一部分）前获得同意书。
b)受试者必须愿意且有能力遵循安排的访视（包括整晚留观）、治疗时
间表、实验室检查及其他研究要求。
2.目标人群
a)晚期或复发性实体瘤中国受试者
i)经组织学确诊
(1)所有CRC受试者必须经组织学确诊为转移或复发，并具备由当地实验室检测并确诊为MSI-H/dMMR的既往检测记录（有关MSI-H/dMMR的定义和当地检测应用的标记物。
ii)必须有至少一种针对晚期疾病的既往系统化疗失败，或者，有良好的文件证明受试者拒绝接受化疗或生物治疗
iii)依照实体瘤缓解评估标准（RECISTv1.1）必须有至少1个可测量病灶
(1)依据RECIST1.1标准GC受试者必须有至少一个可通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）测量的病灶或可评估的疾病。
(2)对于仅有一处可测量病灶且该病灶既往接受过放射治疗的受试者，该病灶须存在明确的疾病进展，并能被准确测量，方可入组。
b)东部肿瘤合作组（体能状态为0或1分（附录2）。
c)预期寿命≥3个月。
适用于第2部分受试者的附加入选标准
j)受试者必须在转移性疾病阶段接受过至少1线系统治疗，并在治疗期间或治疗后出现疾病进展，或不耐受治疗，且已接受的治疗方案中必须包括了氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康（辅助治疗接受奥沙利铂的受试者其疾病进展时间须在辅助治疗完成后6个月内，奥沙利铂才可计为既往针对转移阶段的系统治疗）。
k)受试者愿意提供肿瘤组织（存档或新鲜的活检标本）
3.年龄和生殖状况
a)18岁或以上的男性和女性
b)育龄期女性（WOCBP）在研究药物给药开始前24小时内的血清或尿妊娠试验结果必须为阴性（最低灵敏度25IU/L或相当单位的HCG）。
c)女性不应处在母乳喂养期。
d)WOCBP必须同意在以下时间段遵循相关的避孕要求：自招募开始后治疗期间+nivolumab5个半衰期+30天（排卵周期持续时间），治疗完成后总计5个月。
e)与WOCBP有性生活的男性必须同意在以下时间段遵循相关的避孕要求：
nivolumab治疗持续期间+nivolumab5个半衰期+90天（精子更新持续时间），治疗完成后总计7个月。
f)无精子症男性可免除避孕要求。持续无异性性生活的WOCBP也可免除避孕要求，但如本章节所述，仍必须进行妊娠试验。
关键排除标准
1.目标疾病不应纳入的情况
a)存在活动性中枢神经系统（CNS）转移的受试者被排除在外。对于存在CNS转移病灶的受试者，如果受试者在招募前至少2周已经接受过充分的治疗且在神经系统症状已经恢复至基线水平（不包括与CNS治疗有关的遗留体征或症状），则有资格入选。此外，受试者必须停用皮质类固醇，或使用稳定剂量的或逐渐减少剂量至≤10mg/天的强的松（或等效药物）。
b)存在癌性脑膜炎的受试者。
2.病史和合并疾病
a)既往有恶性肿瘤的受试者（不包括非黑色素瘤皮肤癌及以下部位的原位癌：膀胱、胃、结肠、子宫内膜、宫颈/发育不良、黑素瘤或乳腺）排除在外，除非在进入研究前至少2年已经达到完全缓解，且不需要其他的治疗或者预期在研究期间不需要治疗。
b)存在活动性、已知或疑似的自身免疫性疾病的受试者。存在眩晕、I型糖尿病、因自身免疫性甲状腺炎而遗留甲状腺功能减退、但只需要激素替代治疗的受试者，允许招募至研究中。
d)根据胸部X-线检查、痰液检查和临床检查显示存在活动性结核感染（TB）。过去1年中有活动性TB感染病史的受试者即使接受过治疗也排除在外。超过1年前有活动性TB感染病史的受试者，除非有记录显示已进行了充分的抗-TB治疗，也应排除在外。
k)研究者确定的任何其他合理的医学、精神性和/或社会原因。
l)有症状的或可能影响潜在药物相关性肺毒性的鉴别或处理的间质性肺病受试者。
m)在研究治疗开始前14天内，受试者存在需要皮质类固醇（每日10mg泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的情况。在不存在活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或每日剂量10mg泼尼松或等效剂量的肾上腺替代类固醇。
o)除了脱发和疲劳（可以是2级）外，之前的所有既往抗癌治疗引起的毒性必须已经缓解为≤1级，或者在给予研究药物之前恢复到基线或稳定。如受试者既往抗癌治疗导致的毒性预期不会缓解至≤1级，而是会产生持久的后遗症，例如含铂治疗后的神经病变，则该受试者允许入选。
p)研究者认为存在可能增加和参与研究或接受研究药物治疗相关的风险、损害受试者接受方案治疗的能力、或干扰研究结果解释的任何严重或未得到控制的医学病症。
q)育龄期或母乳喂养的妇女
3.体格检查和实验室检查发现
d)WBC/uL
e)中性粒细胞/uL
f)血小板×/uL
g)血红蛋白9.0g/dL
h)肌酐1.5正常上限（ULN）或肌酐清除率（CrCl）?40mL/min
i)AST3.0×ULN
j)ALT3.0×ULN
k)胆红素1.5×ULN（吉尔伯特综合征患者总胆红素应3×ULN）
l)乙型肝炎（HBsAg阳性）或丙型肝炎病毒慢性感染且血液筛查结果阳性（HCV抗体阳性，除HCVRNA阴性外）。
m)HIV-1或-2抗体血液筛查结果阳性。
4.过敏和药物不良反应
a)有对任何单克隆抗体严重超敏反应的病史
b)对研究药物成分过敏
5.其他排除标准
a)囚犯或非自愿监禁的受试者。（注：在特定的特殊情况下，可能包含被关押的人员或者允许其继续作为受试者。需要严格的条件要求和BMS的批准）。
b)被强制扣留进行精神性疾病或身体上（例如，传染病）疾病治疗的受试者。
c)没有能力遵循章节3.4所列的限制和禁止活动/治疗。
6.既往/伴随治疗
a)既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗-CTLA-4抗体或任何其他特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物治疗，包括抗肿瘤疫苗或其他免疫刺激性抗肿瘤药物既往治疗
b)任何化疗、治愈性放射治疗、抗癌生物制剂或研究性治疗必须在首次进行研究治疗给药前至少28天完成。既往的局部姑息性放疗必须在研究药物给药前至少2周完成。在本研究药物治疗前4周内使用过细胞毒性或其他研究药物的受试者，如既往治疗的毒性已经缓解为≤1级（NCI不良事件的常用术语标准[CTCAE]第4版）或恢复到基线，那么在研究者与申办方讨论后或可入选。
c)在首次研究药物治疗30天内接种过活/减毒疫苗的受试者
d)需要全身麻醉的既往重大手术必须在研究药物给药前至少2周完成。需要局部/硬膜外麻醉的手术必须在研究药物给药前至少72小时完成，且受试者必须康复。应在研究药物给药前至少1小时完成仅使用局部麻醉的皮肤活检。
e)在研究药物给药的2周内，使用任何免疫抑制性全身用药，例如类固醇（剂量10mg/天泼尼松或等效物）。
f)在研究药物给药前2周内使用任何传统中草药制剂。
联系方式
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