前言
提起反应停，绝大多数人第一反应是“海豹肢畸形婴儿”，可谓是医疗史上最著名的药害事件。然而，“善用者生机，不善用者杀机”，如此让人“闻风丧胆”的一个药物，也可能变成抗新冠良药。怎么回事？一起来学习吧！
重组人干扰素
磷酸氯喹
阿比多尔
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新闻回顾
温州医院在对一例重症新型冠状病毒肺炎患者治疗中创新使用沙利度胺（反应停），患者在使用沙利度胺3-4天后症状消失，用药14天后康复出院[1]。两项沙利度胺治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究已在国际临床试验网站（ClinicalTrail.gov）注册。NCT：沙利度胺辅助治疗普通型新型冠状病毒肺炎的疗效和安全性；NCT：沙利度胺联合小剂量激素治疗重型新型冠状病毒肺炎的疗效和安全性。
药物介绍
沙利度胺(Thalidomide)又名反应停，20世纪50年代作为镇静药广泛用于治疗失眠及妊娠反应，后因严重的致畸性即“反应停事件”而撤出市场。后续的研究发现沙利度胺的药理作用非常广泛，除了对神经系统具有镇静作用，还具有免疫调节、抗炎、抗血管生成、抗纤维化等作用。现临床主要用于控制瘤型麻风反应症、系统性红斑狼疮、白塞病、多发性骨髓瘤等疾病。因有致畸性沙利度胺禁用于孕妇；育龄期妇女在沙利度胺治疗前至少4周、治疗期间和停药后4周应采取有效的避孕措施，避免怀孕；男性患者在沙利度胺治疗期间和停药后4周也应采取严格的避孕措施。
治疗方案
根据国际临床试验网站登记的信息显示，两项沙利度胺治疗新型冠状病毒肺炎临床试验的治疗方案分别为：普通型患者沙利度胺mg，po，qn，疗程14天；重型患者沙利度胺mg，po，qn，疗程14天，联合甲泼尼龙40mg，q12h，疗程5天，加α-干扰素和阿比多尔的基础治疗[2]。
治疗新冠肺炎可能的作用机制
1.抗肺纤维化
沙利度胺对体内体外肺间质纤维化模型均有作用[3]。体外实验中，以转化生长因子β1（TGF-β1）诱导人胚肺成纤维细胞（HFL-F）向肌成纤维细胞（MF）转化，观察沙利度胺对HFL-F向MF的转化过程及已分化MF的影响，结果沙利度胺可抑制这一过程中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）与胶原的合成。体内实验中，博莱霉素（BLM）诱导肺纤维化小鼠模型，沙利度胺减少了模型小鼠肺组织中赖脯氨酸（HPY）的合成和α-SMA阳性细胞的数目。无论在体外或体内,沙利度胺均能有效减少HYP蛋白含量、Ⅲ型胶原mRNA的表达。
国内外小规模的临床试验均显示沙利度胺对肺纤维化有治疗作用。一项为期24周的交叉试验评估了沙利度胺对特发性肺纤维化相关咳嗽的治疗效果，与安慰剂相比，沙利度胺改善了患者的咳嗽生活质量评分和视觉模拟评分测定的咳嗽严重程度[4]。国内研究显示，沙利度胺能够极大改善百草枯中毒致肺纤维化情况[5]，沙利度胺联合强的松治疗可有效控制老年肺间质纤维化的发展[6]。
新型冠状病毒肺炎患者有可能发展为肺纤维化，沙利度胺可以减轻肺纤维化，保护肺功能。
2.抗炎作用
沙利度胺可减轻H1N1流感病毒小鼠模型的肺损伤，提高小鼠存活率，减少炎症细胞浸润，抑制细胞因子（IL-6，TNF-α）和趋化因子（RANTES，IP-10），抑制p-NFκBp65的活性[7]。研究报告显示重症甲型H1N1患者在抗病毒和支持治疗的基础上加用沙利度胺，获得了较好的治疗效果[8]。
沙利度胺通过抑制炎症因子释放，消除“细胞因子风暴”，减轻新型冠状病毒肺炎患者的肺损伤。
3.免疫调节
沙利度胺通过作用于单核细胞抑制TNF-α的释放，并促进TNF-αmRNA降解来抑制TNF-α的合成。TNF-α的合成还与NF-κB活化相关，沙利度胺可阻断NF-κB活化来降低TNF-α的浓度。TNF-α在介导宿主防御和免疫调节方面具有广泛活性，在恶性肿瘤、艾滋病及其他自身免疫性疾病中具有明显的副作用。沙利度胺还能增强T细胞的增殖和细胞因子的产生，促进干扰素IFN-γ的分泌，发挥免疫调节作用。艾滋病免疫重建综合症（IRIS）是异常的炎症反应，据报道沙利度胺作为免疫调节剂用于治疗IRIS是有效的[9]。
沙利度胺通过改善患者免疫功能，减轻新型冠状病毒对患者机体的损伤，提高治疗效果。
4.止吐镇静作用
沙利度胺能抑制中枢神经系统产生止吐、镇静作用。有些新型冠状病毒肺炎患者本身就存在恶心、呕吐等消化系统症状，而且常用的抗病毒药物如洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔等都存在恶心、呕吐等胃肠道不良反应，新型冠状病毒肺炎患者还可能伴有失眠焦虑等负面情绪，沙利度胺的止吐、镇静作用可对症治疗，有效缓解上述症状。
小结
目前国内外对于新型冠状病毒肺炎尚无抗病毒的特效药，在短期内难以攻克抗病毒药物的情况下，预防或治疗由新型冠状病毒引起的肺损伤可能成为当前治疗的替代目标，以期控制或缓解病毒引起的肺部炎症，改善肺功能，提高治愈率。沙利度胺在抗炎、抗纤维化、免疫调节、止吐镇静等方面的突出作用，有助于其减轻新型冠状病毒引起的机体损伤，可试用于新型冠状病毒肺炎的辅助治疗，但仍需要进一步在临床中评价其疗效和安全性，并抓紧开展体内外实验研究明确其作用机制。临床试用过程中应结合患者和临床实际状况，谨慎选用，切勿盲目滥用。
参考文献：
[1].温州医院:好消息！温医大附一院老药新用--反应停，用于治疗新冠肺炎初见成效.
[2].