它们催生了超说明书用药作者：江晓霞（医院）张东萍（医院）周秀英（医院）
来源：医药经济报年1月8日A08版 药品说明书是指导安全、合理使用药品的技术性资料，是临床决策的重要依据，是医疗纠纷的法律依据。而现在超说明书用药是一个全球性问题，有数据显示，在普通成人用药中，超说明书用药现象占7.5%～40%，儿科住院患者达50%～90%；在美国广泛使用的药物中仅有30%获得美国食品药品管理局（FDA）批准可用于儿童；在欧洲儿童使用的药物仍有50%未经儿童临床研究或未经许可。其主要表现在适应证、年龄、剂量、禁忌证、给药方式、给药频次及配伍禁忌等方面，引起了医务工作者高度 发现新病种 人类在医学探索过程中逐渐发现新的事物，当发现新的疾病时此时并没有相应的药物治疗，处于无药可用的状况，此时就出现了超说明书用药。 [案例] 1）红霉素，在分离出军团菌之后，成为治疗军团菌的首选药物，而原本并无此适应证。 2）阿司匹林作为解热镇痛的百年老药，自发现具有抗血小板聚集作用后，被广泛用于预防血栓的形成。 3）沙利度胺曾用于减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应，但是导致不少新生儿先天四肢残缺，一度退出市场。但后来发现该药有抗炎抗肿瘤作用，用于控制瘤型麻风反应症，使人们对该药有了新的认识。 药品说明书局限性及滞后性 一方面为药品说明书的局限性。任何新药在批准上市时都有特定的适应证，但由于观察结果的指标相对单一，结果通常只能确定药物一种或几种疗效。试验对象大多数是成年人，而儿童、老人及孕妇等特殊人群很少参与临床试验，因此对儿童、老人及孕妇的用药信息匮乏，也是导致儿童超说明书用药的重要原因。 另一方面为超说明书的滞后性。药物的应用在临床实践中不断发展，一些新的用药指南和专家共识不断出现，但由于药品说明书更新较慢，无法反映最新的学术进展，同时药厂通常需要经过前瞻性、随机对照、大规模临床试验的验证，才可更新说明书，而药厂药品生产企业很少会投入大量时间和成本主动更新药品说明书，使临床超说明书用药现象难以避免。 1）适应证 [案例] 蒙脱石散用于治疗新生儿黄疸：蒙脱石散具有八面体结构，具备强大的吸附能力，可以固定肠道内的间接胆红素，从而达到减少肠黏膜对间接胆红素的吸收，减少肠-肝循环，降低血清胆红素的水平。该药还可以固定肠道血清总胆汁酸，从而减少肠黏膜对血清总胆汁酸的吸收，使总胆汁酸与白蛋白的结合能力下降，使得间接胆红素和白蛋白的结合能力增强，可以减轻胆红素对神经系统的损害。 大剂量维生素B6用于回奶：维生素B6可调节自主神经系统与下丘脑-垂体-卵巢轴的关系，还可抑制催乳激素的合成，与其他激素类回奶药相比毒副作用更小，值得推广。 2）给药途径 [案例] 庆大霉素雾化：囊性纤维化与长期支气管扩张的患者，尤其是伴有铜绿假单胞菌的寄殖者。庆大霉素雾化吸入法给药剂量低，同时庆大霉素剂型和解离度较大，不宜被黏膜吸收，利用空气压缩泵驱动硫酸庆大霉素雾化成细小微粒，雾粒可达终末支气管和肺泡，形成雾滴沉积，提高局部药物浓度，直接抑菌、杀菌，减少发生全身毒性的危险性。雾化吸入也有湿化、稀释呼吸道分泌物，促进分泌物的排出，有利于呼吸道继发感染的控制及治疗。运用PARI空气压缩泵雾化器比普通超声雾化器更易把雾化液变成更小颗粒，更易到达终末支气管和肺泡。 3）给药剂量 [案例] 氨溴索：近年来，关于大剂量盐酸氨溴索用于新生儿呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗的临床有效性也屡见报道。大剂量盐酸氨溴索在COPD急性发作(AE-COPD)治疗中对改善患者的临床症状及肺功能有明显的疗效；在新生儿呼吸窘迫综合征的治疗中也取得一定的效果。另有报道，大剂量盐酸氨溴索对胸部创伤所致肺损伤具有明显的治疗作用，可明显改善患者的肺损伤程度，减少肺部并发症，促进肺功能恢复。 头孢噻肟钠：一例成功治愈葡萄球菌烫伤样皮肤综合征的案例中，其给予5岁患儿超过正常剂量（8g/d）静脉滴注，成功治愈，而且所有指标均恢复正常，随诊其各项指标均正常。 4）禁忌证转为适应证 [案例] β受体阻滞剂：曾禁用于充血性心力衰竭，但相关指南指出可以降低心肌重构，对心脏有保护作用，可用于治疗慢性心力衰竭。 同一药物用法用量差异 不同厂家的同类药品其适应证、用法用量及禁忌证存在差异，如不慎也会造成超说明书用药。 1)用法用量不同 [案例] 注射用胸腺五肽（厂家：武汉华龙）、胸腺五肽注射液（厂家：北京世桥）规格均为10mg（按胸腺五肽计），用法用量：肌内注射或皮下注射，本品每日最大使用剂量为50mg。 注射用胸腺五肽（厂家：北京市燕京、北京双鹭、地奥集团成都药业、丹东医创、悦康药业、海南中和、山东鲁抗辰欣）、胸腺五肽注射液（厂家：海南中和）规格均为1mg（按胸腺五肽计），用法用量：肌肉注射，用前加灭菌注射用水1ml溶解；或溶于ml0.9%氯化钠注射液静脉慢速单独滴注。一次1支，一日1~2次，15~30日为一个疗程，或遵医嘱。 2）适应证不同 [案例] 头孢曲松（英派琦）：用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎，以及手术期感染的预防。本品单剂可治疗单纯性淋病。 3)禁忌证不同 同一种药物，因剂型不同禁忌证也不相同。 [案例] 头孢氨苄干混悬剂（广州白云山天心制药股份有限公司）：孕妇及哺乳期妇女用药：资料显示，孕妇口服本品mg后，羊水和脐带血中均可获得有效浓度，故孕妇禁用；哺乳期妇女口服本品mg后乳汁中浓度约为5mg/L，故哺乳期妇女应慎用或暂停哺乳。 头孢氨苄胶囊（北京秦武田制药有限公司）：孕妇及哺乳期妇女用药：本品可透过胎盘，故孕妇应慎用；本品亦可经乳汁排出，虽至今尚无哺乳期妇女应用头孢菌素类发生问题的报告，但仍须权衡利弊后应用。 药源性不良反应 临床医生对药物 [案例] 1）中长链脂肪乳与10%氯化钾合用：电解质是影响脂肪乳降解主要因素，尤其是影响高价阳离子与存在脂质小球表面的阴离子乳化剂作用，使小球距离缩小，影响其稳定性，聚集成大油滴可知严重并发症。 2）甲硝唑片阴道用药：现在市场中有甲硝唑阴道泡腾片及甲硝唑阴道栓供于阴道给药，其栓剂在常温下为固体，塞入腔道后，在体温下能迅速软化熔融或溶于分泌液，逐渐释放药物而产生局部和全身作用，其血药浓度比较平稳，而片剂并没有此作用，造成局部浓度过高及血药浓度不平稳，产生药源性不良反应。 [结语] 有部分人认为：超说明书在符合以下条件时，可视为合理：①患者可供选择的惟一有效治疗方式；②非试验用药，患者能获益；③不以医药获利为目的；④有循证医学证据支持；⑤医院药事管理委员会批准；⑥患者签署知情同意书。强烈呼吁相关管理部门明确立法管理超说明书用药行为。 另外，超说明书用药可考虑为未获得药物疗效信息的不受控制的临床用药探索性试验，且往往在患者知情情况下进行，但这类处方可能带来的风险尚未充分评估。 因此，在临床药物使用中应加大对药物不良反应数据的收集及对药物有效性的循证医学评价以支持正确的医疗行为。对于一些不合理的超说明书用药情况，作为临床药师应运用自己的药学知识在临床药物使用中加大对药物不良反应数据的收集及对药物有效性的循证药学评价，从而协助医师为患者制定最佳药物治疗方案，保障其用药安全，更好地为患者服务。 相关 超说明书用药，最后的选择？ ■陈志东（医院） 日前，我国首个《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》已由广州几位专家起草完成，并在广东省内全体医疗机构印发，其目的是在说明书规定以外扩展DPP-4抑制剂与更多药物的联合使用。由于我国“超说明书用药”（药品未注册用法）未获CFDA认可，且尚未在法律层面得到支持。因此，对于这样的一份地方性专家共识，看法各异，理所当然。 就国内目前来看，“超说明书用药”现象可谓十分普遍，医患双方似乎早已习以为常。就连《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）（年版）》也加入了“超说明书用药”队伍行列，如将阿魏酸钠片的适应证标注为“用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症的辅助治疗，亦可用于偏头痛、血管性头痛”，完全超出了阿魏酸钠片说明书规定的适应证：用于缺血性心脑血管病的辅助治疗。原卫生部关于印发《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）（年版）》的通知（卫医政发[]10号）似乎在为“超说明书用药”壮胆。 “超说明书用药”的另一种常见形式是超剂量用药，如将克林霉素注射剂单次剂量用至1.35g，甚至1.8g。更有文献提出，哌拉西林/他唑巴坦注射剂单次4.5g，一日1次静脉滴注或哌拉西林/舒巴坦注射剂单次6.0g，一日1次静脉滴注。这些都是极为常见的“超说明书用药”现象。 “超说明书用药”的理由听起来似乎合情合理：兼顾医患利益，有强大的证据支持。但我国《侵权责任法》、《执业医师法》和《药品管理法》中涉及的相关条款原则上都不支持“超说明书用药”。另外，“超说明书用药”的不确定因素较多，这也是为何要求患者或家属必须签署“药品未注册用法知情同意书”的原因。同意接受被告知药品的药品未注册用法，并接受此种治疗可能发生的医疗风险”这句话，意味着要让患者或家属承担用药风险责任。这与我国年7月1日施行的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令81号）第62条精神相矛盾，因为第62条明确：药品生产、经营企业和医疗机构违反相关规定，给药品使用者造成损害的，依法承担赔偿责任。 当然，在医患矛盾激烈的今天，一纸知情同意书已变得意义不大。“超说明书用药”或是最后的选择。
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