文章来源:中华结核和呼吸杂志,,39(05):-
作者：荆玮王庆枫初乃惠
随着抗结核药物和抗生素的广泛应用，耐多药结核病(multi-drugresistanttuberculosis,MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensivelydrugresistanttuberculosis，XDR-TB)患者明显增加，全球结核病疫情十分严峻。年世界卫生组织全球结核病报告中显示，年有48万例MDR-TB的新发病例，在全球结核病患者中MDR-TB新发病例占3.5%，曾经治疗过的病例占20.5%[1]。由于现有的抗结核药物耐药率的增加，MDR-TB的治疗非常困难，寻找有效的治疗药物迫在眉睫。氯法齐明(Clofazimine)最早由Barry等[2]在年合成，并将其作为治疗结核病的药物，但后续实验中发现在豚鼠、兔子和非人类灵长类动物体内的疗效较差，再加上异烟肼及吡嗪酰胺等抗结核药物的出现，临床发展被放弃[3]。此后，氯法齐明在临床前和临床研究中发现能有效治疗其他分枝杆菌疾病，包括麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合体和堪萨斯分枝杆菌[3,4,5]。近年来，多项研究结果表明氯法齐明在治疗结核病，特别是MDR-TB有较好的效果，且与其他抗结核药物几乎无拮抗作用，可以作为治疗MDR-TB的一种药物[6]。一、氯法齐明的作用机制氯法齐明[10-(对-氯苯基)-2，10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪]，亦称氯苯吩嗪、克风敏等，分子式C27H22Cl2N4，相对分子质量为.40，熔点为～℃，是一种红色的亚胺基苯嗪类药物。氯法齐明同时具有抗菌和抗炎作用，主要用于麻风病的治疗，包括耐氨苯砜麻风病和麻风合并麻风结节性红斑。多项研究结果证实该药不仅对麻风杆菌有缓慢杀菌作用，对MTB亦有效[7,8,9,10]。
氯法齐明的抗菌作用机制尚不完全清楚，Krajewska和Anderson[11]发现氯法齐明可激活磷脂酶A2的活性，使溶血卵磷脂积聚，从而抑制分枝杆菌生长。Gler等[12]发现氯法齐明可加速过氧化氢产生，增强巨噬细胞的杀菌效果。Rojo等[13]发现氯法齐明可通过结合MTBDNA的鸟嘌呤碱从而抑制细菌的复制和转录，但随后的研究结果又证实氯法齐明通过影响细胞内氧化还原循环和介导膜的不稳定性产生抗结核作用[14,15]。氯法齐明与γ-干扰素的协同作用[16]和氯法齐明能逆转吞噬细胞内对MTB源性因子的杀伤机制的抑制作用[17]也有可能与其抗MTB活性有关，但目前尚无临床试验报道。最新研究结果表明氯法齐明与乙胺丁醇和莫西沙星[18]在体外针对耐多药MTB菌株具有潜在的协同作用，其可能的机制：(1)乙胺丁醇通过阻断细胞壁阿拉伯半乳聚糖的生物合成从而增加了MTB细胞壁的渗透性，因此增加了其他药物的渗透[19]；(2)氯法齐明本身的介导膜不稳定的机制使得乙胺丁醇渗入的增加[3]。陆宇等[20]发现针对MTB标准株H37Rv，氯法齐明与对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、克拉霉素和卷曲霉素在体外具有协同作用，其MIC分别降至1/4～1/8，分级(或部分)抑菌浓度(FIC)指数均0.5。
氯法齐明还可干扰能量代谢，不易产生耐药性，与现有的抗MTB药物无交叉耐药，但文献报道，氯法齐明耐药株在体外培养时与贝他喹啉产生交叉耐药[21,22]，原因可能是转录调控因子Rv的突变，导致编码MmpS5-MmpL5外排泵基因表达上调从而产生了交叉耐药性，而另有研究结果也证实了此发现，从未用过氯法齐明的患者年的药敏试验结果为氯法齐明敏感，在服用6个月贝他喹啉后的年药敏试验结果显示为氯法齐明耐药[23]。氯法齐明与细胞色素P酶没有内在的相互作用[24]。氯法齐明还有抗炎和促进氧化和免疫反应的活性[7]，通过刺激磷脂酶A2介导活性氧的产生，使吞噬细胞内溶血磷脂胆碱和花生四烯酸增多，从而释放出超氧化物[24,25]。
二、氯法齐明的药代动力学氯法齐明在不同个体其吸收方面具有不同的特点[26]。氯法齐明脂溶性强，具有极强的疏水性，通过注射给药吸收很慢，目前多通过口服给药。SchaadLanyi等[27]发现在有食物摄入的情况下，一次服用mg药物，8h之后，最高血浆浓度为0.41mg/L，而在没有食物摄入的情况下，经过12h后，相应的血药浓度减少了30%。Yawalkar和Vischer[28]发现口服氯法齐明大概只有20%被吸收。在脂肪餐后，大概有70%被吸收。每日口服、和mg，平均血药浓度分别为0.7、1.0和1.41mg/L。每日口服mg，连续2个月或更长时间，血药峰浓度为1.8～3.5ng/L，由此可见氯法齐明的吸收受食物的影响较大，且存在个体差异。Somoskovi等[23]发现氯法齐明对MTB标准株的MIC为0.12～0.24ng/L；MTB耐药株的MIC范围为0.12～1.92ng/L。
口服给药后，氯法齐明血浆中的浓度很低，主要沉积于脂肪组织和单核巨噬细胞系统内[26]。氯法齐明在麻风患者的脂肪组织中的浓度可达到5.3mg/g，胆汁、胆囊、肾、胰腺、皮肤、肝脏、脾脏、淋巴结、眼睛和肺等组织中检测到的浓度1mg/g[29]，氯法齐明还存在于尿液、汗液、乳汁、眼泪及唾液中。
氯法齐明具有很长的半衰期，单次给药消除半衰期约为10d，连续给药消除半衰期至少为70d[25]。口服单剂mg，24h后以原形及代谢产物仅微量经尿排泄，占0.01%～0.41%。3d内约11%～66%的药物经粪和胆汁排泄，少量由痰、皮脂、汗液排泄，乳汁中也含有药物。
三、氯法齐明的临床应用1．抗麻风活性：
氯法齐明具有良好的抗麻风活性[29]，在进一步的临床试验中显示对于瘤型麻风和其他型麻风均有一定疗效，对耐氨苯砜麻风杆菌感染也有效。还可用于因用其他药物而引起急性麻风反应的患者。根据多项研究得到的数据，世界卫生组织推荐氯法齐明、利福平和氨苯砜组成治疗麻风病的多药化疗方案[30]。
2．抗结核活性：
氯法齐明具有良好的体内外抗MTB活性，而且与其他抗结核药相比不易产生耐药性[31]，还可防止MTB对异烟肼发生耐药。Dey等[32]对包括多个国家的方案中包含氯法齐明治疗MDR-TB的研究进行了Meta分析，结果显示治疗成功的比例为16.5%～87.8%，治疗成功的总体比例为61.96%，其中Geerligs等[33]报道的长达15年的研究中，39例MDR-TB患者经过平均d的包含氯法齐明方案治疗后，治疗成功率为75%。4年Senaratne[34]的研究中14例MDR-TB患者中有4例治愈。5年Fortun等[35]包含氯法齐明和利奈唑胺的研究得到了%的阴转率。Mitnick等[36]在8年的研究中使用氯法齐明也取得了很好的治疗效果。Gopal等[37]对年之前的包含氯法齐明的9个研究进行系统分析得到总体成功率为65%。年韩国的一项研究[38]在32个MDR-TB患者中17例痰菌阴转(53.1%)。另外，多项近期的临床研究证实包含氯法齐明的治疗方案成功缩短了MDR-TB的治疗疗程。在孟加拉国的一项研究中对例MDR-TB患者应用包含氯法齐明的9个月治疗方案的成功率为84.5%[39]。
在使用氯法齐明治疗MDR-TB的研究中成功率相差甚远，其中成功率40%的研究均为小样本量研究，所以该结果应谨慎对待[34,40]。值得注意的是，其中2个研究是专门针对XDR-TB的患者，或许这是治疗成功率较低的原因。而成功率80%的研究中，包括相对较大样本量的研究，并且患者均为MDR-TB，这说明氯法齐明对于MDR-TB的治疗效果比XDR-TB好[41,42]。氯法齐明只用于强化期的治疗成功率(66%)低于用于强化期和巩固期全程的治疗成功率(87%)，全程治疗周期治疗成功率更高，氯法齐明治疗周期长可能产生更好的结果[43]。
3．抗分枝杆菌复合群(MAC)/人类缺陷免疫病毒(HIV)的作用：
氯法齐明不仅用于治疗MDR-TB，也用于治疗艾滋病患者的MAC感染，Gangadharam等[5]证实了氯法齐明抗MAC的体外活性。Hawkins等[44]提出氯法齐明抗MAC合并HIV感染的作用。在一项研究中MDR-TB的患者早期开始进行抗逆转录病毒治疗(ART)，病死率降低了86%[45]。南非一项回顾性队列研究中，86%的XDR-TB患者为HIV感染且90%的患者接受ART，含氯法齐明组(40%)比不含氯法齐明组(28.6%)痰菌阴转率更高，该研究结果表明氯法齐明提高了MTB培养阴转率，对治疗XDR-TB合并HIV双重感染具有潜力[46]。与非对照研究[47]数据一致的是，HIV感染状况、ART和CD4计数并没有影响MTB6个月的阴转率。但该研究的样本量及回顾性分析可能产生一定的偏移，因此，氯法齐明对XDR-TB/HIV的治疗效果还需要更大样本的临床试验进行研究。
四、氯法齐明的不良反应氯法齐明的耐受性和安全性较好，但也存在一些轻微的不良反应，与剂量相关且可恢复。ODonnell等[48]的Meta分析结果表明，含氯法齐明治疗方案的不良反应总体比例为21.9%。
最常见的不良反应是皮肤色素沉着，皮肤呈橘红色，在治疗的第2～4周出现，几乎见于所有的高剂量组(mg/d)[34]，主要表现在躯干和面部，除了中枢神经系统以外，其他地方亦能见到，如结膜、汗液、头发、痰、尿、粪便和内脏器官。Xu等[49]的研究结果显示87.2%(34/39)发生不良反应，其中31例发生皮肤色素沉着。另一研究中32例患者全部发生了皮肤色素沉着[38]。除了皮肤外，该药物还积聚于皮下脂肪、肾上腺、心脏、肝脏、肺、胰腺、肾脏、脾、骨髓和空肠黏膜固有层。尽管该药积聚于大多数器官，但极少产生致命毒性。氯法齐明还可以引起胃肠功能紊乱，表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐和胃肠道不适。VanDeun等[43]发现不良反应中有83.7%(/)发生呕吐，还有关节痛(30)、听力损伤(19)和心理问题(12)等。
五、讨论与展望氯法齐明对结核病的治疗，尤其是对MDR-TB和XDR-TB具有较好的疗效，其不良反应主要是皮肤色素沉着，但可逆，相对其他抗结核药物来说不良反应轻微，但如何控制和减轻其不良反应还在研究中。大部分研究的药物剂量为mg/d[37,50]，有学者采用25～mg[36]，但不同剂量的治疗效果并没有显著差异。世界卫生组织最新耐药指南[51]中建议，前2个月使用mg/d，后续使用mg/d，耐受性好，但MDR-TB患者使用氯法齐明的合适剂量还需要更大样本的临床试验提供证据。目前氯法齐明对儿童的安全性和有效性尚未确立。
综上所述，氯法齐明可能在MDR-TB治疗过程中有防止耐药增加和改善预后的作用，而在XDR-TB治疗中的作用还没有得到很好的界定。因此，对于氯法齐明治疗MDR-TB的治疗方案、疗程、剂量及不良反应等问题还有待进一步研究。
参考文献（略）
尊敬的读者：
若您新收到的纸质杂志有破损等情况，请在中发送破损杂志照片+您的个人信息后，拨打电话-88299，找宋老师调换。
点击下方阅读原文可在线购买《中华结核和呼吸杂志》!!!
赞赏
长按向我转账
受苹果公司新规定影响，iOS版的赞赏功能被关闭，可通过转账支持。
治白癜风的药裂变式营销