公元年至年间埋葬在瑞典厄兰的天花携带者遗骸。/图片由瑞典国家遗产委员会提供基因研究为疾病的历史揭开了新的一页。1、天花的由来天花的死亡日期是明确的。在20世纪杀死了3亿多人之后，年，它夺走了最后一位受害者的生命；两年后，年5月8日，世界卫生大会宣布，导致天花的天花病毒已被根除。但这种毁灭性病毒的起源却很模糊。现在，基因证据开始揭示天花最早是何时开始侵袭人类的。一个国际研究小组经过多年在古人类遗骸中寻找病毒DNA的工作，于本周1报告说，早在公元年，人类就携带了天花病毒。这项分析还暗示，这种病毒在人类中流行的时间甚至更早：至少要追溯到年前，即西罗马帝国灭亡前后的动荡时期，当时许多民族正在欧亚大陆上迁徙。这项研究将天花的DNA证据向前推了一千年。年，研究人员利用从一具立陶宛木乃伊2中提取的DNA，将其年代确定为17世纪。"哥本哈根大学进化遗传学家、研究小组成员马丁-西科拉（MartinSikora）说："我们已经证明，早在年前的维京时代，天花就已经在欧洲相当普遍了。天花只是过去十年中通过古代DNA分析突然大幅改写历史的严重传染病的最新例子。今年早些时候，一项研究3报告说，麻疹病毒--被认为大约在九世纪出现在人类身上--可能在公元前一千年跃迁到人类身上，也就是在那时，麻疹病毒的序列似乎与感染牛的相关（现已绝迹）牛瘟病毒发生了分化。年，西科拉的研究小组表明，乙型肝炎早在年前的青铜时代就已经感染人类4；年，该研究小组报告了鼠疫的类似早期起源，鼠疫是由鼠疫耶尔森菌引起的5。不过，并非所有基因研究都将疾病起源的时间向后推移：年，一个由德国人领导的研究小组报告说，结核病感染人类的时间不到0年，而不是共识中的年，更不是之前所说的年6。布卢明顿印第安纳大学的鼠疫历史学家安-卡迈克尔（AnnCarmichael）说，这些发现颠覆了研究人员对疾病在历史上如何影响人类的认识。DNA证据表明，鼠疫和乙型肝炎等疾病与史前的大迁徙有关，而现在看来水痘也是如此。究竟是迁徙将疾病带到了新的地区，还是疾病的出现引发了人们的迁徙，这是考古学家、历史学家和遗传学家希望能够回答的问题。DNA证据还让人们对古代天花的毒性有了更深入的了解：例如，最新研究表明，维京人携带的已灭绝的变种天花血统与现代天花血统截然不同。丹麦奥胡斯大学（AarhusUniversity）考古学家索伦-辛德拜克（S?renSindb?k）说，将遗传学与历史学和考古学相结合是今后的工作重点。"他说："我们可以开始将这些事件细化到人类规模。"他说："展望未来，高清计时将是重写人类历史的关键。
2、古代病原体基因组在古代DNA革命之前，研究人员不得不依靠检查骨骼--或者更罕见的是木乃伊--来寻找疾病的可见证据，例如发现麻风病或梅毒的蛛丝马迹，并与历史记录进行交叉对比。但许多感染并不会在骨骼上留下明显的痕迹。其他一些关于某些疾病年代的间接线索来自于对人类保护性突变的年代和地理分布的估算：例如，红细胞缺乏"达菲抗原"的人在一定程度上可以抵御间日疟原虫的侵袭。自20世纪90年代以来，研究人员已经能够从遗骸中提取病原体DNA片段。而在过去十年中，能够读取无数短小片段的下一代DNA测序仪帮助研究人员重建了古代病原体的整个基因组。年，科学家们公布了第一个这样的基因组7，即从伦敦墓地的四具骸骨中收集的鼠疫酵母菌基因组。
在英国牛津这座维京时代的乱葬坑中的一个人身上发现了水痘病毒的DNA。/图片由泰晤士河谷考古服务公司提供参与天花研究的英国剑桥大学进化遗传学家埃斯克-威勒斯列夫（EskeWillerslev）说，对古人类遗骸进行已知病原体筛查现在已成为常规。这项研究最初是一个绘制公元一千年晚期维京人散居图的项目8的一个分支，但后来发展成为一项规模更大的分析。
研究人员筛选了从名生活在年至年前欧亚大陆和美洲的人身上收集的DNA。他们在其中的26人身上发现了与现代变异株相似的DNA片段；对于其中的13人，他们能够回到原始遗骸中，通过定向捕获技术提取更多的变异株DNA，这种技术利用实验室合成的DNA从骨骼或牙齿中提取出相似的DNA链。(研究人员将头骨靠近耳朵的部分--颚骨--作为古DNA的良好来源，因为它是哺乳动物最密集的骨骼，所以能很好地保存人类DNA。但是病原体更有可能出现在牙齿上，因为有更多的血液流经牙齿，威勒斯列夫说）。这些人中有11人的年龄大约在公元年到年之间，与维京时代重叠，他们来自今天的斯堪的纳维亚、俄罗斯和英国。其中一人是从英国牛津的一个乱葬坑中出土的，被认为死于年的圣布里斯日大屠杀，当时英国国王埃塞尔雷德-未准备好的人下令消灭被认定为丹麦人的人。四名维京时代的人提供了足够的病毒DNA，研究人员重建了近乎完整的变异病毒基因组，并将其与现代变异病毒序列进行了比较。令人惊讶的是，感染维京时代样本的病毒系并非十九世纪和二十世纪病毒系的直系祖先。"Sikora说："这是一条独立的进化轨迹，在某个时刻消亡了，据我们所知，如今已经不存在了。研究人员采用"分子钟"方法追溯了这一家谱：他们测量了古代和现代血统的差异程度，并利用基因差异累积的速度来计算血统分裂以来已经过去了多长时间。这一分析表明，它们最近的共同祖先生活在大约年前（"古代天花"）。
医院（CharitéHospital）和剑桥大学的计算生物学家特里-琼斯（TerryJones）说，这并不意味着这种疾病是在那个时代首次传入人类的，他参与了这个项目；这只是迄今为止所有采样多样性的凝聚日期。威勒斯列夫说，他认为他的研究小组已经从青铜时代、新石器时代和中石器时代（大约从公元前1年到公元前年）筛选出了足够多的个体，但没有发现天花，因此天花不太可能在-年前广泛传播。其他研究人员推测，早在年前，人类就已经感染了天花。
历史记录表明，类似天花的疾病已经存在了多年，甚至可能在公元前12世纪杀死了年轻的法老拉美西斯五世--尽管没有人能够确定他是否得过天花，或者如果他得过天花，这种疾病是否杀死了他。最新的DNA证据并没有对这一观点提供任何启示，但埃及的一个分析王室木乃伊DNA的项目计划于年提交报告。没有参与水痘研究的科学家对这项工作印象深刻。"图森市亚利桑那大学的进化生物学家迈克尔-沃罗贝（MichaelWorobey）说："这篇新论文表明，有一些世系是我们完全不了解的。但曾参与年天花研究的加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学古遗传学家亨德里克-波伊纳尔（HendrikPoinar）说，维京人和现代人种系之间的巨大差异使得维京人可能并不像我们所认识的那样患有天花。琼斯说，这可能是真的。例如，有证据表明，病毒中的累积性基因失活使其毒性更强。"他说："我们无法确定，但有一个很好的论据表明，在十七世纪之前，天花是一种温和的地方病。
3、重写疾病历史对鼠疫、乙型肝炎和天花等古代病原体的研究证明，在没有疾病迹象的遗骸中检测病原体是可能的，因此科学家们不必将分析局限于鼠疫坑中的遗骸。这样就能更全面地了解病原体在古代世界的影响。病原体基因型的分布及其随时间变化的方式可能会为人们了解过去的迁徙方式提供新的线索。例如，在从东欧大草原来到欧洲的亚姆纳亚牧民保存的牙齿中发现了鼠疫酵母菌，这让人们产生了一种理论，即这些入侵者在公元前年后通过在新石器时代的农耕社会中传播鼠疫，加速了新石器时代农耕社会的衰落。德国美因茨莱布尼兹考古研究所的考古学家德特勒夫-格罗嫩伯恩（DetlefGronenborn）说，但这一观点仍有争议，因为有考古证据表明，在亚姆纳亚人到来的年前，衰落就已经开始了。但是，由于目前只有大约个完整的古代病原体基因组被测序9，而且每种病原体只有几个基因组被测序，因此从植物基因分析中得出的结论目前还很有限。即使在当前的大流行中，研究人员分析了数以万计的SARS-CoV-2基因组，有时也会对病毒传播的路径得出错误的结论10。波伊纳尔说，研究人员追溯的时间越远，样本越稀少，过度解读的风险就越大。研究人员说，对病毒进化史的调查可能也有助于在未来保护人类。论文的另一位作者、哥本哈根大学的病毒学家拉塞-维纳说："很难预测病毒进化的方向。""但知道了病毒进化的方向，我们就能更好地了解变异的可能性。"佐治亚州亚特兰大市疾病控制和预防中心研究天花的流行病学家AndreaMcCollum说，这样的家谱可以提供信息，说明剩余的天花疫苗库存对相关正痘病毒的保护作用。与此同时，疾病史学家们也认识到，他们有新的问题需要回答。"我们真的需要重新开始，"卡迈克尔说。年证实鼠疫酵母菌导致了黑死病，从而平息了关于黑死病原因的争论。由于黑死病菌株与现代鼠疫酵母菌非常相似，历史学家提出了一个新的问题：为什么鼠疫在前现代世界比在现代世界更致命？并发症和生活方式可能是部分原因，但答案尚不明确。"她说："解决这个问题是一个历史问题，而不是遗传问题。
年诺贝尔生理学或医学奖（古人类基因组学）
尾注略