前言
儿童低级别胶质瘤（pLGG）是儿童最常见的中枢神经系统肿瘤（占40%~50%）。pLGG最常发生在视路和下丘脑（40%），其次是小脑（25%）、大脑半球（17%）和脑干（9%）。
除了常见的运动障碍、神经认知延迟和生活质量差等常见症状外，视路和下丘脑胶质瘤（OPHGs）通常还表现为内分泌功能障碍和视觉障碍。
神经纤维瘤病1型（NF1）是一种遗传易感性疾病，大约15%~20%的NF1患者会发生儿童低级别胶质瘤，尤其是视路胶质瘤。与NF1型OPHGs不同，散发型（非NF1型）OPHGs的无进展生存期（PFS）更短，疗效更差，更容易出现影像学上进展，出现临床症状，并导致视力损害，而这些差异背后的病理生理学原因尚不清楚。
被普遍接受的一线化疗方案包括CV（卡铂+长春新碱）、TPCV（硫鸟嘌呤+丙卡巴嗪+洛莫司汀+长春新碱）和长春碱单药等。复发和进展后，最常用的二线方案包括卡铂单药、长春碱单药、贝伐联合伊立替康等。尽管这样，很多患儿会再次复发。虽然放疗有效，但是会增加第二肿瘤、耳毒性、内分泌障碍、神经认知功能下降的风险，放疗应该被推迟或避免使用。
MAPK信号通路异常激活是儿童低级别胶质瘤最常见的遗传改变。本研究分析了MEK抑制剂司美替尼治疗非NF1型OPHGs的疗效和安全性。
材料和方法
1.研究设计
本研究其实是PBTC-B研究的一部分（第4队列）。
2.入组标准
患者入组需满足：年龄3~21岁；复发或进展的散发型OPHGs；既往至少接受过一种治疗（手术，化疗或放疗）；末次骨髓抑制性化疗距离研究入组至少3周（若为亚硝脲类，则需至少6周），任何生物制剂的末次使用必须距离入组至少7天，对于半衰期较长（2天）的生物制剂和所有单克隆抗体，入组前必须至少经过3个半衰期；距离末次放疗至少12个月；KPS或Lansky功能状态评分≥60；能够吞服胶囊；具有足够的全血细胞计数和肝肾功能、左室射血分数≥55%，QTc间期ms；具有可评价病灶。之前接受过BRAF或MEK抑制剂治疗的患者被排除在外，有不能控制的癫痫发作的患者被排除。
3.治疗
司美替尼，口服，25mg/m2，每天2次。28天为一个周期。治疗直至出现不可耐受的毒性或肿瘤进展，但不超过26个周期。第一年内每8周、第二年每12周进行核磁和视力、视野检查。
4.研究终点
主要研究终点是客观反应率（获得完全缓解或部分缓解且维持时间超过8周的患者的比例）。次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、BRAF突变与治疗反应和PFS之间的关系、通过全外显子检测和RNA测序分析MAPK改变、分析司美替尼的药代动力学。
5.样本量
采用Simon二阶段设计，预设该研究的客观反应率从10%提高至30%，根据α=0.1，β=0.1，估算研究至少需要样本量25例。
结果
1.基线特征
自-07-17至-05-31，25例患者入组。基线特征如表1。中位年龄为9.4岁（3.7~17.6），其中，13例（52%）为女性。16例（64%）肿瘤位于视路，7例（28%）位于下丘脑，2例（8%）位于丘脑累及下丘脑。
所有患者既往经过化疗，3例接受过放疗，19例接受过手术切除或活检。中位的既往治疗数为4（1~11）。19例有病理的患者中，18例为毛细胞性星形细胞瘤，1例为节细胞胶质瘤。6例无组织学病理的患者被划分入胶质瘤（NOS）组。
数据截至-07-23，所有患者均退出治疗。
表1患者基线特征
2.客观反应和生存
25例患者中，6例（24%）获得部分缓解（PR），14例（56%）疾病稳定（SD），5例（20%）进展（PD），客观有效率为24%，疾病控制率为80%。中位起效时间为19.7个月（3.7~24.3）。6例PR的患者，经神经影像中心专家再评估，4例确证PR，2例SD。
中位治疗周期数为26（2~26），14例（56%）患者完成所有26周期的治疗。
在没有完成26周期治疗的患者中，4例PD，3例因患者和医生选择而退出，4例因不良反应终止治疗。
2年无进展生存率（PFS）为73.8±9.3%，2年总生存率（OS）为%（图1）。
图1入组患者的生存曲线（红色，无进展生存；蓝色，总生存）
图2显示了肿瘤大小的最大改变量的瀑布图。提示大部分患者的肿瘤有一定程度的缩小，虽然很多没有达到50%。
图2治疗后肿瘤最大变化的瀑布图。缩小超过50%（绿色虚线）表示达到部分缓解（PR）。
客观反应与年龄、性别或基线肿瘤大小无关。
事后分析比较了本研究和PBTC-B研究队列3（NF1型OPHGs）的PFS，2年PFS分别为73.8%和%，两者无统计学差异（图3）。
图3PBTC-研究中队列3（蓝色）和队列4（本文，红色）的患者无进展生存期的比较。
9例患者肿瘤已进展，其中5例在治疗期间进展（中位进展时间为1.8个月，范围1.7~23.9个月），4例在停止治疗后进展（停止治疗至进展的中位时间间隔为16个月，范围0.7~35.4个月）。16例（64%）在末次随访时仍未进展，治疗开始至末次随访的中位时间间隔为38个月（5.5~63），治疗结束至末次随访的时间间隔为15.7个月（0~38.8）。
3.视力结局
19例患者具有基线时的视力和视野缺陷和1年时的随访数据。4例（21%）视力改善，13例（68%）视力稳定，2例（11%）视力恶化。在视力恶化的2例患者中，1例肿瘤稳定，1例肿瘤进展。5例（26%）视野改善，14例（74%（视野稳定。
4.毒性
最常见的药物相关毒性包括1、2级的肌酸磷酸激酶（CPK）升高、贫血、腹泻、头痛、恶心、呕吐、疲劳、谷草转氨酶（AST）升高、谷丙转氨酶（ALT）升高、低蛋白血症和皮疹。
少见的3级毒性包括CPK升高、呕吐、体重增加、低钠血症、腹痛、腹泻、黏膜炎、肢体水肿、淋巴细胞减少、体重减轻、厌食、黄斑丘疹和皮肤溃疡（表2）。
有3例患者出现4级毒性，分别为“视神经疾病”、血清淀粉酶升高、CPK升高。出现4级CPK升高的患者没有任何相关肾损害或肌肉疼痛的主诉，经过药物暂停或减量后可恢复，没有患者因CPK升高而推出研究（表2）。
表2治疗相关3/4级毒性
4级“视神经疾病”是发生在司美替尼停用后14天内发生的视力恶化，很可能是因为疾病进展引起。
11例患者因毒性而减量（表3）。
表3药物减量情况
4例因毒性停药，包括1例3级体重下降、1例2级视网膜剥离、1例3级淀粉酶升高，1例因3级呕吐和视力改变。
5.药代动力学
在7例患者中进行了药代动力学研究。中位最大血药浓度（Cmax）为nM（范围~），达峰时间（Tmax）为2小时（1.0~3.0），清除率为13.0L/h（5.65~19.5），司美替尼的清除率与年龄呈线性相关。
结论
（1）在复发性/进展的OPHGs患儿，司美替尼治疗可引起24%患者的肿瘤明显缩小（没有达到预期疗效）。
（2）在一部分患者中，停药后，疾病控制无法持续，很快进展。
（3）治疗相关毒性导致个别患者无法继续治疗。
（4）一项针对新诊断和之前未经治疗的儿童低级别胶质瘤的随机前瞻性的3期研究正在进行（NCT），该研究将比较标准化疗方案卡铂联合长春新碱与司美替尼的疗效和安全性。
参考文献：FangusaroJ,Onar-ThomasA,PoussaintTY,etal.AphaseIItrialofselumetinibinchildrenwithrecurrentopticpathwayandhypothalamiclow-gradegliomawithoutNF1:aPediatricBrainTumorConsortiumstudy.NeuroOncol.;23(10):-
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撰稿：盖菁菁审校：张俊平