目的：本文旨在对气道转移的相关文献进行综述，解释气道转移的可能致病机理，介绍其特征性影像学和病理学特征，并对气道转移在分期和临床管理中的重要性作了综述。
结论：目前的证据表明，可能存在气道转移，但没有得到充分认识。影像学特征有助于鉴别肿瘤可能的气道转移与血行转移、淋巴转移和同时性原发肿瘤。推测发生肺癌肺内气道转移具有分期、治疗和预后意义。
引言
肺癌是世界上最常见和致死率最高的癌症。它的预后很差。5年生存率为6-18%。与吸烟行为的变化同步，肺癌的趋势显示男性的发病率下降，女性的发病率上升。腺癌已经超过鳞癌成为主要的组织学类型，占所有肺癌病例的30%。
转移的存在是肺癌预后最差的因素，也是决定分期和治疗的最重要的因素。原发性肺癌转移扩散的三种公认机制是血源性、淋巴源性和种植性转移。越来越多的从临床、放射学和病理学观察到的证据表明，肺癌，特别是腺癌，也可以通过呼吸道传播。气道转移，这个假定的扩散机制的名称，被定义为癌细胞不连续地从原发肿瘤通过气道扩散到邻近或远处的肺实质。如果气源扩散确实存在，它可能会有分期和管理方面的影响。我们描述了气道转移的可能病理生物学机制，回顾了关于这一主题的文献，强调了潜在的临床意义，并讨论了未来的研究方向。我们认为这种肿瘤扩散机制很重要，但没有得到充分认识。
二、原发性肺癌肺转移途径的研究进展
血源性扩散是肺内转移最常见的机制。它是由局部血管浸润、恶性细胞在体循环内扩散和在远处生长所致。虽然可以发生局部静脉扩散(肺静脉侵犯和肺内近端静脉转移)，但全身扩散并继发肺转移更为常见。血源性肺转移中恶性细胞从肺静脉循环到体循环需要漫长的旅程。这些细胞通过转移性疾病的首选部位，如肝脏、肾上腺、骨骼和中枢神经系统，返回心脏和肺动脉循环的右侧，最终扩散到两个肺。因此，血行播散到肺部与增加远处转移的风险有关。血源性肺转移病灶的特征性表现为随机分布的、典型的圆形结节，在CT和病理检查中很容易辨认。
淋巴管扩散是肺间质淋巴管浸润的结果，具有淋巴管癌病的特征性CT特征。淋巴扩散导致支气管血管周围淋巴管内的癌细胞肺内沉积，这些淋巴管向肺门延伸，最终牵涉到局部区域淋巴结。远处转移可通过逆行扩散至区域淋巴管(如肋间淋巴管和壁胸膜)或通过其他主要淋巴通道发生。最终，肿瘤细胞可能到达血液，继而引起血源性扩散。
当肿瘤细胞在浆膜腔内扩散时，就会发生种植性扩散。在肺癌的情况下，这会导致胸膜转移，而不直接累及肺内。
据推测，在气道转移中，沿着原发部位的肺泡间隔生长的癌细胞脱离基底膜，通过气道扩散，然后重新附着并沿着远离原发病灶的肺泡间隔生长(图3)。致病机制尚未完全阐明，但肿瘤细胞必须克服几个自然的生物障碍。正常上皮细胞的生存、生长和分化依赖于细胞-基底膜的附着(或锚定)。它们的脱落通常导致失巢凋亡，这是一种由依赖锚定的细胞从周围的细胞外基质中分离而导致的一种程序性细胞死亡。因此，气道转移需要细胞解聚和不依赖锚定生存等特性。肺癌细胞的这种现象已经被描述过。一些研究已经评估了可能的气道转移机制中的特殊异常。这些研究表明，细胞外基质抗原与肿瘤细胞之间的异常相互作用是这一机制的基础。肺腺癌中肿瘤浸润的白细胞丰富，促进了有利于肿瘤进展的局部微环境。
在一项临床前研究中，已发现肿瘤细胞过表达层粘连蛋白-5可增加对失巢凋亡的抵抗力，并激活表皮生长因子受体，其机制也可能与气道转移和肿瘤进展有关。
在基础科学研究方面，探索了肺癌气道转移和肿瘤生长的机制。通过气管内灌注肺癌细胞建立人原发性肺癌原位动物模型，证实了气道内分离的肺癌细胞能够在肺实质内重新附着、生长和转移的概念。
三、支持肺腺癌气道转移发生的证据
原发性肺腺癌常表现为多灶性疾病，大多数多灶性肺癌是腺癌。从组织学上看，多灶腺癌的起源一直存在争议，特别是它是起源于一个原发部位(肺内转移)还是在多个部位重新发展(同步原发癌症)。现在人们越来越接受这两种现象都会发生。两者之间的区别是至关重要的，因为它影响肿瘤分期和治疗策略。
新的数据表明，肿瘤DNA的分子分析有可能将多个肿瘤定性为转移性病变或同步原发性肿瘤研究表明，一些多灶性肺腺癌有多克隆基础，支持肿瘤从头开始生长和同步癌症的发展。在同步腺癌中，不同的组织学亚型常常共存，包括侵袭前病变（非典型腺瘤性增生和原位腺癌）和浸润性腺癌。这被认为是继发于外在性癌变的，即多个不同的细胞可能由于暴露于相同的致癌物(如吸烟)而发生肿瘤性转化。免疫组织化学和遗传学研究结果表明，大量多灶性肺癌具有单克隆起源，支持原发灶肺内扩散的发生。
病理学与分子生物学
新的肺腺癌分类包括对以前分类的一些改变，以更好地反映预后。尽管对该分类的全面回顾超出了本文的范围，但关键概念的概述对于理解组织学发现和气道转移之间的潜在联系是很重要的。
肺腺癌有多种组织学亚型。最独特的是鳞片状生长，其特征与先前的细支气管肺泡腺癌有关。这种独特的生长模式最先由利博描述，定义为癌细胞沿着肺泡壁生长，保留肺结构，没有间质破坏或侵袭的证据(图4)。上皮样肺腺癌目前被归类为原位腺癌，且与血液或淋巴扩散无关。另外两种具有特殊生长方式的腺癌组织学亚型是乳头状型和微乳头状型(图4)。这些亚型也有主要的肺泡内生长模式，但具有破坏性和侵袭性，可通过血管和淋巴管转移。鳞状，乳头状和微乳头状亚型在肺泡内肿瘤细胞中占优势或者很丰富，使它们的细胞在理论上更有可能脱落并引起气源性扩散。在CT图像上，这些组织学生长模式通常表现为腔隙疾病的证据，要么是界限不清的磨玻璃样阴影，要么是实变。相反，腺癌的腺样型和实性亚型是侵袭性的，表现为实性病变。
肺腺癌也有两种主要的细胞学表型，与生长的组织学类型无关：粘液性和非粘液性。粘液性肿瘤产生丰富的细胞外粘蛋白，通常填满肺泡(图4C)，通常在肺泡内粘液中含有活性的、分离的肿瘤细胞。在其他器官，如卵巢和阑尾，类似的可存活的漂浮在粘液中的肿瘤细胞会引起腹腔内扩散(种植性转移)。这种类型的扩散包括气道转移所需的大部分生物学步骤。在肺腺癌中，不连续的，所谓的非侵袭性肿瘤灶，气道转移的组织学替代物，在粘液性肿瘤中更常见(图3)。粘液性浸润性肺腺癌与非粘液性肺腺癌有主要的临床、影像学、病理学和遗传学差异。它们通常表现为进行性的腔隙性疾病，通常是多灶性的，通常局限于肺部。即使在没有全身转移的情况下，多灶性疾病在临床表现或随访时预后也很差。无远处转移的局部侵袭性行为提示存在气源性播散，而不是肺内血行播散，因为后者更常与全身性疾病有关。
综上所述，有特殊组织学亚型(通常是粘液性表型)的腺癌患者肺内转移发生率较高。在这些肿瘤中所见的特征性肺泡内病变中可见分离的漂浮细胞，这满足了气道转移所需的步骤之一，从而提高了与肺内扩散相关的致病可能性。此外，据称起源于气源性扩散的病灶边界不清，呈上皮样生长，很少有间质或血管浸润，常见于血行和淋巴转移中。
多发性肺腺癌病理评估的另一个关键步骤是确定它们是否代表原发灶或同步原发灶的肺内转移。虽然明确的诊断需要肿瘤基因分型来证明多克隆性，但建立的组织学标准有助于鉴别。肺内转移的诊断要求所有病变具有相同的组织学模式，而同步原发肿瘤通常具有不同的组织学模式。同步肿瘤最常见的是非粘液性表型。根据目前的组织学标准，具有单一的上皮型并且没有间质浸润的不同的病变，被认为是多原发性肿瘤。然而，如果气道转移的概念得到证实，这一概念可能会受到挑战。
临床和放射学特征
气道转移的概念最初是在研究一系列胸片发现局灶性肺癌进展为肺炎样的弥漫性疾病而没有全身转移的证据后提出的。从组织学上看，这一直被作为多发性肺腺癌的单克隆理论(肺内转移而不是同步肿瘤)的有力论据。最近，影像学研究记录了从局灶性腺癌到多灶性疾病的放射学演变，并显示细胞学和组织学结果支持气源性扩散。
Gaeta等人在一项放射学、组织学和免疫组织化学研究中发现了令人信服的证据，表明粘液性肺腺癌从单发病变发展为多灶性空隙疾病，并暗示这是空气传播的结果。连续的CT检查显示广泛的肺部疾病发展迅速，手术标本的组织学检查显示原发肿瘤周围的细支气管管腔内有脱落的恶性细胞，此外，远离原发肿瘤的远端气道也有微小的转移灶。免疫组织化学分析还显示这些肿瘤中α-2整合素受体水平较低，这一发现支持气源性扩散所需的异常细胞-基质相互作用。
高度提示气源性扩散的CT特征包括持续性小叶中心结节和分枝状影(树芽状结节)，通常边界不清和磨玻璃样衰减(图5-8)。边界清晰的软组织衰减结节较少见。结节多为簇状，在序列图像上总是显示出生长的证据，在某些情况下进展为融合空域疾病(图5-7)。当结节远离原发灶时，结节往往具有下叶和依赖性分布。CT表现为癌细胞排列在小气道和肺泡腔内，呈上皮状，肺泡内含有数量不等的物质(如细胞、分泌物和粘蛋白)(图8)。
CT对小叶中心结节和分枝状阴影的鉴别诊断包括引起远端气道充满分泌物或细胞的病理过程。这种CT表现最常见的原因是病毒或细菌引起的感染性毛细支气管炎，其中分枝杆菌是最重要的。炎性小叶中心结节通常在适当的治疗下消失，而气源性转移瘤持续生长。CT图像上小叶中心结节的其他原因包括吸入、呼吸性毛细支气管炎和梗阻后肺炎。吸入通常影响肺的依赖部分，与其他炎症过程一样，在随后的成像检查中显示分辨率的证据。呼吸性毛细支气管炎是一种与吸烟有关的肺部疾病，常见于肺癌患者。在CT图像上，它表现为数不清的小的毛玻璃结节，但对称的上叶分布和随时间推移并没有任何的发展，使其与气源性转移性病变有明显的区别。在肺部恶性肿瘤引起的梗阻后肺炎中，小叶中心结节仅发生在梗阻区域远端的支气管区域。空气扩散影响远离梗阻区域的肺。
最后，也是最少见的，小叶中心结节可能是肿瘤细胞从胸外恶性肿瘤栓塞进入肺动脉循环而形成的。远端气道结节和远端肺动脉分支中的肿瘤细胞栓子之间的区别不能用影像学来区分，需要做病理检查。
在CT图像上，远离显性肺部病变的小叶中心结节被证实为腺癌或有肺腺癌治疗史的患者应引起对肺转移的